Les scientifiques ont inventé un modèle de poche de la forme la plus courante de sclérose latérale amyotrophique (SLA). La «maladie sur puce», fabriquée à l’aide de cellules souches, pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour la condition progressive, selon les chercheurs.
Dans la SLA, les cellules du cerveau et de la colonne vertébrale qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires – connus sous le nom de motoneurones – se décomposent et meurent. En conséquence, le cerveau ne peut plus envoyer de signaux aux muscles, conduisant à des symptômes de faiblesse musculaire et de paralysie, ainsi que du mal à parler, à avaler et à respirer.
Dans une étude publiée le 3 juillet dans la revue Cellule soucheles scientifiques ont dévoilé un nouveau modèle de SLA sporadique, qui explique Jusqu’à 95% des cas de SLA et se produit spontanément sans une cause génétique claire ni des antécédents familiaux connus. La plate-forme imite les premiers stades de la maladie et le fait plus précisément que les modèles de laboratoire précédents.
Pour construire le modèle, les chercheurs ont collecté des cellules sanguines auprès de patients de jeunes ALS, tous de moins de 45 ans, et des donneurs masculins en bonne santé, dont les cellules ont été utilisées pour construire une puce « saine », à titre de comparaison. Les cellules sanguines ont été reprogrammées dans des cellules souches pluripotentes induites (IPSC), qui peuvent être transformées en n’importe quel type de cellule dans le corps. Les cellules souches ont ensuite été transformées en motoneurones vertébraux, ce qui permette normalement le mouvement et dégénéré dans la SLA.
Un deuxième ensemble d’IPSC a été transformé en cellules similaires barrière hémato-encéphalique (BBB), qui aide à empêcher les germes et les toxines nocives d’entrer dans le cerveau. Les neurones vertébraux ont été ensemencés dans un canal à l’intérieur de la puce, tandis que les cellules BBB ont été placées dans un autre canal.
Séparées par une membrane poreuse, les deux chambres ont ensuite été perfusées avec un fluide riche en nutriments pour imiter le flux sanguin continu. La « puce de contrat vertébrale » résultante a maintenu les deux ensembles de cellules jusqu’à environ un mois et a aidé les neurones à mûrir au-delà de ce que les modèles sans fluides coulissants autorisés.
La puce de base était développé par la société biotechnologique imiter puis personnalisé pour une utilisation dans le modèle ALS par des chercheurs de Cedars-Sinai à Los Angeles, en Californie.
Des modèles antérieurs de SLA ont également utilisé neurones dérivés de l’IPSC et structures imitant celles trouvées dans le cerveaumais ils manquaient de flux dynamique, ce qui rend difficile de capturer des aspects spécifiques de la maladie.
« Notre modèles précédents étaient statiques, comme un plat de cellules assis et ne pouvaient pas faire la différence entre la SLA et les cellules saines « , a déclaré co-auteur de l’étude Clive SvendsenDirecteur exécutif du conseil d’administration du Régénérative Medicine Institute de Cedars-Sinai. « Nous avons recréé un environnement in vitro (plat de laboratoire) qui respire et coule comme les tissus humains, ce qui nous a permis de détecter les premières différences dans les neurones de la SLA. »
D’autres experts sont d’accord. « Contrairement à la plupart des modèles de laboratoire qui manquent de caractéristiques vasculaires et de flux dynamique, cette puce améliore la santé et la maturation des neurones », a déclaré Dr Kimberly Idokoun neurologue certifié et directeur médical chez Everwell Neuro, qui n’a pas été impliqué dans l’étude. « Il capture les premiers signaux de maladie dans la SLA qui sont souvent difficiles à détecter », a déclaré Idoko à Live Science dans un e-mail.
Avec leur SLA et leurs puces saines en main, les chercheurs ont analysé l’activité de plus de 10 000 gènes dans toutes les cellules. L’une des découvertes les plus frappantes a été la signalisation anormale du glutamate dans les neurones de la puce ALS.
Le glutamate est un messager chimique excitatrice majeure, ce qui signifie qu’il rend les neurones plus susceptibles de tirer et d’envoyer un message à des neurones supplémentaires; Son homologue, Gaba, est inhibiteur. L’équipe a vu une activité accrue dans les gènes des récepteurs du glutamate et une diminution de l’activité dans les gènes des récepteurs GABA dans les motoneurones, par rapport à la puce saine.
« Nous avons été intrigués de trouver cette augmentation de l’activité du glutamate », a déclaré Svendsen. « Bien qu’il n’y ait pas eu de mort de neurones visibles, nous émettons l’hypothèse que cette hyperexcitabilité pourrait déclencher une dégénérescence aux stades ultérieurs. »
Cette constatation s’aligne avec Théories de longue date sur la SLAqui suggèrent que la signalisation boostée du glutamate contribue aux lésions nerveuses. Il correspond également au mécanisme du ALS médicament riluzolequi bloque le glutamate. La nouvelle puce ajoute aux preuves de ce mécanisme et pourrait aider à révéler comment elle se manifeste dans les premiers stades, avant que les symptômes ne soient évidents chez un patient, a suggéré Svendsen.
Alors qu’Idoko a salué le modèle, elle a noté qu’elle manquait de cellules gliales – des cellules du système nerveux supplémentaires impliquées dans la SLA – et ne capture pas la dégénérescence tardive observée dans la SLA. « Cependant, un modèle comme celui-ci pourrait être utile pour un dépistage précoce des médicaments, pour étudier comment un médicament pourrait traverser une barrière similaire à la barrière hémato-encéphalique, en préparation des études animales ou humaines », a-t-elle déclaré.
L’équipe travaille maintenant à maintenir les cellules dans le modèle jusqu’à 100 jours. Ils aimeraient également incorporer d’autres types de cellules, comme les cellules musculaires, pour imiter pleinement la progression de la SLA. Alors que les motoneurones meurent dans la maladie, les cellules musculaires se déchent également.
« Notre objectif est maintenant de construire des modèles où plus de neurones meurent, nous pouvons donc mieux cartographier les voies de maladie et tester les traitements dans un cadre humain », a déclaré Svendsen. Pour l’instant, la puce offre une fenêtre sur les premiers changements moléculaires de l’ALS et un outil pour comprendre comment détecter et ralentir la maladie avant des dommages irréversibles.
