Les œufs vieillissants pourraient-ils être « rajeunis » ? Un nouvel outil pourrait ouvrir la voie à des traitements prolongeant la fertilité

Les scientifiques ont franchi une étape importante pour comprendre pourquoi les œufs humains deviennent plus sujets aux erreurs chromosomiques à mesure qu’ils vieillissent et si ce déclin pourrait être évité un jour.

La recherche, publiée en novembre dans la revue Vieillissement naturelprésente un nouvel outil qui permet aux scientifiques de reproduire les changements observés dans les œufs au cours du processus de vieillissement. La technique, qui utilise des ovules de souris, n’oblige pas les chercheurs à attendre que les souris vieillissent ou à collecter des ovules humains âgés pour les étudier, et elle leur permet de se concentrer sur différentes forces qui pourraient contribuer au déclin d’un œuf.

« Ils ont créé un outil qui va leur permettre de décoder cela de manière vraiment magnifique », a déclaré Bettina Mihalaschercheur postdoctoral à l’Université de Nouvelle-Galles du Sud à Sydney, qui n’a pas participé à la recherche. « Être capable de distinguer ces mécanismes vous donne une meilleure idée de ce qui se passe et vous permet d’intervenir davantage (avec précision) », a déclaré Mihalas, qui étudie les stratégies visant à améliorer la fertilité lors du vieillissement, à Live Science.

Cette recherche n’en est qu’à ses débuts, mais les auteurs de l’étude espèrent qu’elle pourrait éventuellement contribuer à prolonger les fenêtres de reproduction des femmes qui envisagent d’avoir des enfants plus tard dans la vie.

« Le vieillissement reproductif féminin est une source majeure d’inégalité », a déclaré l’auteur principal de l’étude. Binyam Mogessieprofesseur adjoint à la faculté de médecine de l’université de Yale. « Les femmes doivent faire des choix que les hommes ne sont pas obligés de faire » lorsqu’il s’agit de déterminer quand fonder une famille. Notamment, le taux de les naissances des moins de 30 ans tendent désormais à diminuer alors que les naissances des plus de 30 ans tendent à augmenter aux États-Unis En bref, de plus en plus de femmes accouchent à un âge plus avancé, lorsque le taux d’anomalies chromosomiques commence à augmenter.

« Même si nous pouvions prolonger cette fenêtre de reproduction de trois ans, cela aurait des conséquences considérables sur la vie de tant de personnes », a déclaré Mogessie à Live Science.

Un modèle d’œufs vieillissants

Les femmes naissent avec tous les ovules ils porteront toujours, et au fil du temps, ces ovules sont libérés via le cycle menstruel. Les ovules qui n’ont pas encore été libérés traînent dans les ovaires, où beaucoup y resteront pendant des décennies.

Vers l’âge de 30 ans, cette réserve d’œufs en attente montre une forte augmentation aneuploïdie risque, ce qui signifie que les œufs sont plus susceptibles de porter un nombre anormal de chromosomes, supérieur ou inférieur à 46. Des études montrent que le risque d’aneuploïdie des œufs croît de façon presque exponentielle après 35 anspuis saute à nouveau à 40 et à 45 ans. Ces anomalies chromosomiques peuvent contribuer à l’infertilité et aux fausses couches chez les femmes, ainsi qu’à des troubles génétiques chez les enfants, dont certains peuvent entraîner un handicap grave, voire la mort.

Les scientifiques ne savent toujours pas pourquoi le risque d’aneuploïdie augmente autant avec l’âge. « La théorie principale est que les forces qui maintiennent ces chromosomes ensemble, avant qu’ils ne soient séparés lors de la fécondation, disparaissent progressivement avec l’âge », a déclaré Mogessie.

À différents moments du cycle cellulaire d’un œuf, chacun de ses chromosomes contient deux « chromatides sœurs » maintenues ensemble par de la colle moléculaire, et ces sœurs sont ensuite séparées. On sait que cette colle s’affaiblit avec l’âge et entraîne ainsi des problèmes de séparation des chromatides qui contribuent à l’aneuploïdie. Mais cela ne raconte pas toute l’histoire ; cela n’explique pas pourquoi nous constatons une forte augmentation des erreurs chromosomiques à partir de 30 ans environ, a déclaré Mogessie.

Pour enquêter sur ce mystère, les chercheurs ont développé une configuration expérimentale pour déclencher des changements « semblables au vieillissement » dans les œufs et observer comment les œufs ont changé par la suite, en utilisant une microscopie accélérée à haute résolution. Un élément clé du modèle était l’utilisation du système d’édition génétique CRISPR pour modifier un composant essentiel de la colle moléculaire qui maintient les chromosomes ensemble : une protéine appelée REC8.

Ce réglage a ajouté un commutateur à REC8, et une fois que ce commutateur était activé, la protéine se dégradait. Grâce à ce système, les scientifiques ont pu contrôler étroitement le degré de dégradation de REC8 dans un œuf, simulant ainsi ce qui se produirait naturellement au cours du vieillissement.

« Chez les animaux, cela peut prendre des années ; chez les humains, cela peut prendre des décennies pour que ces processus se produisent », a déclaré Mogessie. Mais la nouvelle technique « nous permet de le faire en 60 à 90 minutes ».

Auparavant, Mogessie et ses collaborateurs avaient utilisé des anticorps pour jouer avec REC8 de la même manière, mais cela impliquait l’injection des anticorps dans des ovules délicats – un processus capricieux et laborieux – et le degré de dégradation était difficile à contrôler, a noté Mihalas. Certains avantages du nouveau système sont que vous évitez d’injecter les œufs et que vous pouvez régler les niveaux REC8 de manière beaucoup plus précise. « C’est assez élégant », dit-elle.

Ouvrir la voie aux futurs traitements

L’équipe a démontré que la dégradation de REC8 à des degrés divers entraînait des erreurs dans la division des chromosomes et l’aneuploïdie, comme on s’attend à le voir dans les œufs naturellement vieillis. Cela leur a également permis d’identifier un seuil spécifique de perte REC8 auquel le taux d’erreurs a soudainement augmenté.

Bien que la perte de REC8 puisse déclencher ces problèmes, les scientifiques savent que les œufs diminuent de manière supplémentaire avec l’âge. Pour modéliser cela, l’équipe a joué avec d’autres protéines impliquées dans la cohésion des chromosomes, ainsi qu’avec des filaments qui les séparent le moment venu. Ces perturbations ont augmenté le taux d’erreurs chromosomiques au-delà de ce qui a été observé avec la seule perte de REC8.

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que la dégradation de la colle moléculaire des chromosomes ouvre probablement la voie à l’aneuploïdie. Mais l’augmentation soudaine observée chez les personnes dans la trentaine et la quarantaine provient probablement d’une « défaillance synergique » de plusieurs parties de cette machinerie de séparation des chromosomes, a indiqué l’équipe.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement l’impact du vieillissement sur les œufs, mais le nouveau modèle devrait permettre de réaliser ce travail. « Le modèle de souris assure la cohérence », a noté Mihalas. Compte tenu des défis éthiques et des limites du travail avec des œufs humains, « c’est le meilleur modèle dont nous disposons », a ajouté Mihalas.

À long terme, le modèle pourrait être utilisé pour dépister et tester les effets de traitements potentiels. Il existe peut-être un moyen de remonter le temps et d’aider les œufs à se diviser de manière fiable avec moins d’erreurs chromosomiques, comme ils le feraient à un plus jeune âge.

« Cela ouvre vraiment la voie à des mesures préventives visant à améliorer la qualité des ovules, au moins dans le cadre d’une clinique de FIV (fécondation in vitro) », a déclaré Mogessie. « Je pense que cela aurait un impact énorme. »