Les scientifiques utilisent souvent des «horloges épigénétiques» pour mesurer le vieillissement biologique, mais ce qui fait vibrer ces horloges n’est pas entièrement comprise. Maintenant, les scientifiques ont découvert un indice: les horloges sont synchronisées avec des mutations aléatoires qui surgissent dans l’ADN à mesure que nous vieillissons.
On sait depuis longtemps que, au cours de la durée de vie humaine, des mutations accumuler dans l’ADN des cellules. Cela se produit lorsque les cellules se répliquent ou sont exposées à des insultes, telles que le rayonnement et l’infection. De plus, avec l’âge, les mécanismes qui réparent les dommages à l’ADN ne fonctionnent pas aussi bien. À mesure que les gens vieillissent et que les mutations accumulent, les chances de problèmes immunitaires, de neurodégénérescence et de cancer augmentent également considérablement.
Mais les mutations de l’ADN ne racontent pas toute l’histoire du vieillissement.
Il y a aussi des changements moléculaires qui ont lieu « en plus de » l’ADN. Ces modifications, appelées changements « épigénétiques », ne modifient pas directement le code sous-jacent de l’ADN. Ils allument ou éteignent plutôt les gènes ou augmentent leur volume vers le haut ou vers le bas. La recherche suggère que le modèle des marqueurs épigénétiques sur les changements d’ADN de manière prévisible à mesure que nous vieillissons, et les horloges épigénétiques fonctionnent en suivant ces modèles et en estimant ensuite «l’âge biologique» d’une personne ou d’un tissu donné.
La nouvelle étude, publiée le 13 janvier dans la revue Vieillissement de la naturelie ces changements génétiques et épigénétiques ensemble d’une manière nouvelle.
« C’est une étude importante », a déclaré Jesse Poganikun enquêteur de Brigham and Women’s Hospital et instructeur en médecine à la Harvard Medical School qui n’a pas été impliqué dans la recherche.
« Les gens critiquent à juste titre la nature dite de la boîte noire des horloges épigénétiques », a-t-il déclaré à Live Science. Il y a beaucoup de questions sur ce qui entraîne les changements épigénétiques que nous voyons, et si les changements eux-mêmes conduisent réellement le vieillissement ou ne sont que le reflet de celui-ci – comme les rides sont un signe de vieillissement cutané, pas une cause.
« Toute compréhension supplémentaire des mécanismes de base qui sont en jeu vont finalement nous aider à faire progresser le terrain », a déclaré Poganik.
Une cascade de changements
La nouvelle étude a commencé avec le co-auteur de l’étude senior Dr Steven CummingsDirecteur exécutif du San Francisco Coordination Center de l’Université de Californie (UC), San Francisco, qui a théorisé que les mutations génétiques peuvent être directement liées aux changements mesurés par des horloges épigénétiques. Et en fin de compte, « c’est ce que nous avons trouvé », a déclaré Cummings, qui est également un chercheur principal au California Medical Center de Sutter Health California Medical Center Institute.
Pour expliquer le raisonnement derrière cette théorie, déballons un peu de chimie.
Un mode commun d’épigénétique, sur lequel sont basés la plupart des horloges épigénétiques, est appelée méthylation de l’ADN. Elle implique des molécules appelées groupes méthyle s’accrochant à la cytosine (C), l’une des quatre lettres du code de l’ADN. Cela se produit principalement dans des endroits des molécules d’ADN où C se trouve à côté de la guanine (G), appelée sites CPG. Mais s’il y a une mutation et que le C ou le G change, ce site n’est plus CPG et est donc beaucoup moins susceptible d’être méthylé.
« C’est une façon dont une mutation pourrait provoquer un changement de méthylation – une perte de méthylation », a déclaré le co-auteur de l’étude senior Trey Idekerprofesseur à l’école de médecine de l’UC San Diego et à l’école d’ingénierie de Jacobs.
« Et il s’avère que le contraire pourrait être vrai », a ajouté Ideker. La méthylation peut, à son tour, influencer où les mutations d’ADN apparaissent. Si un groupe méthyle s’attache à une partie particulière du C, cela peut déclencher un réaction chimique qui déstabilise le Cce qui le rend plus susceptible de muter plus tard, a expliqué Ideker.
Compte tenu de cette poussée et de cette traction entre les mutations et la méthylation, l’équipe s’est demandé s’ils pouvaient lier ces processus interdépendants au vieillissement.
Pour ce faire, auteur d’étude principale Zane Kochun doctorant en bioinformatique à UC San Diego, a examiné deux bases de données existantes: l’atlas du génome du cancer et l’analyse pan-cancer des génomes entiers. Parmi ceux-ci, l’équipe a tiré des données de mutation et de méthylation de plus de 9 330 patients atteints de cancer. La plupart des données proviennent de biopsies tumorales, mais un sous-ensemble des patients avait également des échantillons prélevés sur des tissus normaux et non cancéreux. Il est difficile de trouver des ensembles de données comparables avec des données génétiques et épigénétiques, a noté Ideker.
Crandissant les chiffres, les chercheurs ont constaté que les sites de CPG mutés avaient moins de méthylation que les sites de CPG non mutés. De plus, les mutations semblaient coïncider avec un effet d’entraînement plus large: les sites de CPG intacts situés près de ces mutants étaient « étonnamment hyperméthylés », par comparaison. Et ces effets d’entraînement ont pu être observés jusqu’à 10 000 lettres de chaque côté de la mutation.
« C’est comme si une explosion du changement de méthylation se produit autour de cette mutation », a déclaré Ideker, mais nous ne savons pas encore pourquoi ni comment cela se produit, ni le calendrier exact de quel événement se produit en premier. « Tout ce que nous savons, c’est qu’il y a cette relation très claire. »
Voyant cette relation, l’équipe a ensuite construit des horloges en fonction de ces modèles de changement génétique et épigénétique, respectivement. Les deux horloges ont fait des prédictions d’âge similaires. En bref, les deux horloges semblent être synchronisées.
Qu’est-ce que cela peut nous dire sur le vieillissement? Il se peut que les changements génétiques et épigénétiques se produisent tous les deux en aval d’un autre processus qui est en fait le véritable moteur sous-jacent du vieillissement. Cependant, Cummings favorise une théorie différente: que les mutations d’ADN entraînent le vieillissement et que l’épigénétique reflète ce processus.
Si tel est le cas, les scientifiques en quête pour inverser ou décrocher le vieillissement sont confrontés à un défi. « Ils vont devoir comprendre comment vous inversez les mutations somatiques sous-jacentes », a déclaré Cummings, plutôt que de peaufiner les marqueurs épigénétiques au-dessus de l’ADN.
Des recherches supplémentaires devront être effectuées pour expliquer pleinement les résultats de l’étude et leur relation avec le vieillissement. Pour commencer, la présente étude n’a examiné que les tissus de personnes atteintes de cancer, de sorte que les résultats doivent être reproduits chez les individus sans maladie, a déclaré Poganik. De plus, les échantillons de tissus de chaque individu ont été prélevés à un moment donné, donc l’équipe n’a pas pu observer directement les changements en cours avec l’âge, a-t-il ajouté.
Ideker a suggéré que, dans les futures expériences de laboratoire, les scientifiques pouvaient déclencher des mutations dans les cellules, puis surveiller les changements épigénétiques qui se déroulent. Des études à long terme des humains, qui suivent les gens au fil du temps, pourraient également donner une idée de quel phénomène se produit en premier, ou si c’est vraiment une interaction continue entre les deux, a déclaré Poganik.
Ensemble, ces futures études apporteraient un nouvel éclairage sur ce qui rend les horloges épigénétiques et, plus largement, ce qui nous fait vieillir.
« Même les développeurs et les lourds utilisateurs des horloges reconnaissent qu’il s’agit d’une limitation – que nous ne comprenons pas comment ils fonctionnent », a déclaré Poganik. « Plus nous comprenons comment ils fonctionnent, plus nous comprendrons le contexte dans lequel les appliquer. »
