Des composés métalliques identifiés comme de nouveaux antibiotiques potentiels, grâce à des robots effectuant une « chimie par clic »

Selon une nouvelle étude, un complexe métallique d’iridium a été identifié comme un nouveau médicament antibiotique prometteur, bien que non conventionnel.

Le composé est l’un des plus de 600 produits dans une étude publiée en décembre dans la revue Communications naturelles. Les chercheurs ont utilisé un robot pour synthétiser les composés, combinant des éléments constitutifs de métaux et de molécules organiques pour générer une énorme bibliothèque chimique en seulement une semaine.

Cette approche rationalisée, qui a également produit cinq autres antibiotiques potentiels, pourrait considérablement accélérer à la fois la découverte de médicaments et les domaines parallèles de la recherche chimique, auteur principal de l’étude Angelo Freiun chimiste inorganique de l’Université de York au Royaume-Uni, a déclaré à Live Science.

Comme le la prévalence des infections bactériennes résistantes aux médicaments augmenteil existe un besoin pour de nouveaux antibiotiques efficaces, capables de tuer les germes qui ne répondent plus aux médicaments existants. Jusqu’à présent, la recherche s’est concentrée sur les molécules organiques, c’est-à-dire à base de carbone, laissant les complexes métalliques presque totalement inexplorés.

Ces composés contenant des métaux diffèrent considérablement par leur forme par rapport à leurs alternatives organiques plus plates ; et leurs formes tridimensionnelles donnent lieu à des propriétés chimiques et biologiques distinctes. Cet attribut, combiné à leur facilité de synthèse, fait de ces molécules une source potentielle intéressante de futurs antibiotiques, affirment les auteurs de l’étude.

Mais comme il existe peu de données sur les propriétés antimicrobiennes des complexes métalliques, l’équipe de Frei avait besoin d’une méthode efficace pour fabriquer et tester rapidement autant de composés que possible. Leur solution consistait à fusionner une chimie simple et robuste avec une automatisation de pointe.

L’équipe a commencé par créer un panel de 192 ligands différents, les molécules organiques qui se lient au centre métallique et déterminent les propriétés finales globales du complexe. Ils l’ont fait en utilisant un robot de manipulation de liquides pour effectuer « cliquez sur chimie » Cette réaction robuste fusionne deux types de matières premières – appelées azides et alcynes – pour construire des cycles contenant de l’azote appelés triazoles. Ces cycles azotés se lient fortement aux métaux.

Dans l’étape suivante du processus, le robot a combiné chacun des 192 ligands avec cinq métaux différents pour générer un total de 672 complexes métalliques.

« Nous avons choisi d’utiliser des robots de manipulation de liquides pour effectuer la chimie, car il s’agit simplement de combiner différents réactifs dans les bons ratios », a déclaré Frei. Après avoir fabriqué les azides, « nous avons ensuite ajouté les alcynes et le catalyseur pour effectuer la réaction clic, puis nous avons utilisé ces ligands sur différents métaux. Tout cela peut être fait dans un seul pot avec des robots », a-t-il déclaré.

Chaque produit a été analysé pour confirmer la formation du complexe attendu, puis immédiatement testé pour son activité antibactérienne et sa toxicité potentielle pour les cellules humaines. De cette manière, l’équipe a rapidement identifié les composés les plus sûrs et les plus puissants, sans perdre de temps en longues étapes de purification.

« Cela nous permet de passer de centaines de composés à des dizaines de composés intéressants », a expliqué Frei.

Les complexes contenant de l’iridium et du rhénium présentaient des niveaux d’activité antibactérienne particulièrement élevés. Au total, 59 des composés de l’iridium et 61 des composés du rhénium ont inhibé la croissance de Staphylocoque doréune cause importante d’infections nosocomiales qui peut aller de léger à mortel. Pour les deux métaux, la toxicité envers les cellules humaines était variable. À partir de ces premiers résultats de sélection, l’équipe a sélectionné les six composés qui équilibraient le plus efficacement l’activité antibactérienne avec une faible toxicité pour une étude plus approfondie.

« Lorsque nous aurons identifié ceux qui sont vraiment prometteurs, nous pourrons alors retourner au banc et les refaire, les isoler et les caractériser, pour confirmer ce que nous avons vu précédemment avec le mélange (non purifié) », a déclaré Frei.

Lors de cette deuxième série de tests, l’un des complexes d’iridium s’est imposé sans conteste. Le composé était environ 50 à 100 fois plus actif contre les bactéries que toxique pour les cellules humaines. Cette grande différence est essentielle pour garantir que le complexe soit à la fois efficace dans le traitement d’une infection et sûr à utiliser sur les tissus humains.

Marc Blaskovitchun bioscientifique moléculaire de l’Université du Queensland en Australie qui n’a pas participé aux travaux, a été impressionné par l’efficacité de l’approche de Frei et la diversité des composés créés par la synthèse automatisée. Cependant, il reste encore beaucoup à faire pour transformer leurs candidats antibiotiques en médicaments cliniques viables, a-t-il déclaré.

Les « prochaines étapes les plus importantes » consistent à montrer que les composés les plus prometteurs ont des propriétés semblables à celles d’un médicament, ce qui signifie qu’ils sont chimiquement stables et n’ont pas beaucoup d’effets hors cible sur le corps, a-t-il déclaré à Live Science dans un e-mail. En outre, la recherche doit démontrer comment ces composés agissent dans un corps vivant, « idéalement dans les modèles d’infection murins de référence », a-t-il déclaré.

Afin d’obtenir l’approbation de ces antibiotiques potentiels pour une utilisation clinique, des études sur des animaux de laboratoire seraient éventuellement suivies d’essais cliniques qui pourraient démontrer de manière définitive que les médicaments sont à la fois sûrs et efficaces pour les humains.

Pour le moment, Frei a l’intention de s’appuyer sur cette première bibliothèque de composés, en tirant parti de intelligence artificielle pour aider à cibler des propriétés spécifiques.

« Nous pouvons utiliser ces données pour prendre des décisions plus judicieuses », a-t-il déclaré. « Nous pouvons donc faire de l’apprentissage automatique et former des modèles pour corréler les caractéristiques structurelles conduisant à une bonne activité et une faible toxicité, puis demander au modèle de prédire pour nous quels composés nous devrions fabriquer ensuite. »