Dilemme diagnostique : un médecin a découvert la mutation génétique à l’origine de la mystérieuse maladie des dents manquantes dans sa famille

Le malade : Dr John Grahamprofesseur de génétique médicale et de pédiatrie à Cedars-Sinai à Los Angeles

Les symptômes : La plupart des nouveau-nés je n’ai pas de dentsmais Graham en avait déjà quelques-uns à sa naissance. Ces dents sont tombées très peu de temps après la naissance, mais les dents d’adulte ne les ont jamais remplacées – une condition connue sous le nom de agénésie dentaire. Avec le temps, cependant, le reste de la bouche de Graham s’est rempli de dents.

Que s’est-il passé ensuite : Tout au long de son adolescence et de sa vie adulte, Graham a dû faire face à des problèmes de confiance en soi et a subi plusieurs implants dentaires coûteux. Et il n’était pas seul : sa mère et ses frères et sœurs, ainsi que les enfants et petits-enfants de Graham, souffraient également de cette maladie, ce qui suggérait fortement que la maladie était génétique.

Après avoir obtenu son diplôme de médecine, Graham s’est mis à la recherche d’une cause génétique à cette maladie.

Avec les outils de séquençage du génome disponibles en 2010, Graham a eu du mal à identifier la mutation cachée parmi les Environ 20 000 gènes codant pour des protéines dans le génome humain. Ces premiers outils de séquençage d’il y a plus de dix ans ont révélé qu’une longue séquence de séquences d’ADN sur le chromosome 1 était probablement impliquée, mais cela s’accompagnait de plus de 311 mutations à étudier, ce qui ne limitait guère la recherche.

Certaines de ces mutations pourraient même être dues à des erreurs de séquençage. Avec la technologie disponible, « la qualité des données était tout simplement trop bruyante », a déclaré Dr Pedro Sánchezdirecteur de la génétique médicale pédiatrique à l’hôpital Cedars-Sinai Guerin Children’s.

Graham se préparait à prendre sa retraite et à arrêter simultanément la recherche du gène problématique lorsque Sanchez a proposé d’aider Graham à poursuivre sa quête.

« Il était mon mentor à la faculté de médecine », a déclaré Sanchez à Live Science. « Il m’a motivé à me lancer en médecine, en génétique. » Graham avait passé sa carrière à aider à diagnostiquer les maladies d’autres familles, mais n’avait pas encore identifié la sienne. « Juste avant qu’il prenne sa retraite, j’ai dit : ‘Je dois faire ça pour toi' », a déclaré Sanchez.

Pour affiner la cause génétique, Sanchez et ses collègues ont séquencé et comparé les génomes de deux membres de la famille affectés et non affectés afin d’isoler les mutations uniques aux individus ayant des dents manquantes. Une mutation correspondait à ces critères et se trouvait dans la même partie du chromosome 1 que Graham avait explorée précédemment.

Le diagnostic : La mutation a provoqué une modification d’une lettre du gène qui code pour une protéine appelée facteur de différenciation des kératinocytes 1 (KDF-1). La protéine régule la développement de la peau et des dents.

Pour valider la mutation comme étant la bonne, l’équipe a séquencé le gène chez 21 membres de la famille. Ils ont constaté que la variante est apparue chez 11 personnes affectées et était absente chez 10 personnes non affectées. Cela a cimenté la variante génétique comme cause probable.

À l’aide de la modélisation informatique, Sanchez et son équipe ont simulé la forme que prendrait la protéine KDF-1 avec et sans la présence de cette mutation. Cela a révélé que la mutation a modifié un élément constitutif essentiel de la protéine, déstabilisant et déformant ainsi la protéine. Un tel changement manifeste pourrait entraîner la perte de la protéine ou altérer sa fonction dans le développement dentaire, provoquant ainsi la maladie. Ils ont rapporté cette découverte dans le Revue dentaire internationale.

Le traitement : L’agénésie dentaire reste incurable, mais la découverte a permis à Graham et à sa famille de tourner la page. En fin de compte, cette découverte pourrait conduire à un diagnostic plus précoce, pensent les chercheurs.

Sanchez a également déclaré que cette découverte pourrait aider à inciter les assureurs dentaires à couvrir le coût des implants pour les patients concernés, plutôt que de traiter les implants comme des procédures cosmétiques non essentielles. « L’agénésie dentaire n’est pas un problème bon marché », a-t-il souligné, ajoutant qu’il est important de couvrir les opérations dentaires, car les dents manquantes pourraient prédisposer les adolescents à des problèmes de santé mentale. L’agénésie dentaire peut également provoquer mâcher et parler plus difficile.

Ce qui rend le cas unique : L’agénésie dentaire impliquant une dent peut survenir jusqu’à 10% des Américainsmais la forme grave affectant plusieurs dents — comme on l’observe dans la famille de Graham — survient dans moins de 0,5% des personnes.

Cette rareté provient probablement de l’emplacement de la mutation : un site critique du gène KDF-1 que l’évolution a laissé pratiquement intact. En plus d’étudier le gène chez l’homme, l’équipe a examiné 421 espèces animales et a découvert que pas plus de 10 espèces avaient développé une variante génétique différente sur ce site.

Les médecins n’ont pas seulement résolu le mystère médical de Graham ; ils ont cartographié un site crucial sur une protéine importante dans le développement humain.

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