L’ADN d’infections virales anciennes aide les embryons à se développer, révèle une étude sur la souris

Une partie de l’ADN dans le génome de la souris laissée par d’anciennes infections virales est cruciale pour le développement précoce dans l’utérus, selon de nouvelles recherches.

Selon l’étude publiée en décembre dans la revue Avancées scientifiquescet ADN viral active des gènes qui donnent aux cellules des embryons de souris à un stade précoce le potentiel de devenir presque n’importe quel type de cellule dans le corps. L’ADN viral – connu sous le nom de MERVL – est lui-même activé par une protéine appelée « facteur de transcription Dux », qui se lie à la séquence et relance essentiellement le développement de l’embryon.

Bien qu’il soit important dans l’utérus, si Dux reste activé trop longtemps, il tue les cellules. La version humaine de Dux, appelée DUX4, provoque un trouble de fonte musculaire progressive lorsque des bizarreries dans son code génétique le font rester actif trop longtemps dans les cellules musculaires. Cette maladie héréditaire, appelée dystrophie musculaire facioscapulo-humérale (FSHD), n’a actuellement aucun remède.

La nouvelle étude dévoile non seulement les rôles du MERVL et du Dux dans l’utérus, mais démêle également ces effets nocifs qui peuvent apparaître plus tard dans la vie. Il s’agit d’un « travail important », a déclaré Chérif Khodeerchercheur postdoctoral qui se concentre sur les cellules souches et la biologie du développement à l’université KU Leuven, mais n’a pas participé à l’étude.

Un puissant outil d’édition génétique

Des chercheurs du laboratoire des sciences médicales du Medical Research Council en Angleterre ont utilisé un outil d’édition de gènes appelé activation CRISPR (CRISPRa) pour démêler la relation étroite entre Dux et MERVL. Contrairement aux traditionnels CRISPRqui coupe l’ADN pour changer son code, CRISPRa stimule l’activité de gènes spécifiques sans modifier la séquence d’ADN sous-jacente.

L’équipe a utilisé CRISPRa pour activer Dux ou MERVL dans les cellules souches embryonnaires de souris. Cela a permis aux chercheurs d’examiner comment chaque facteur influençait le développement embryonnaire précoce.

Lorsque les chercheurs ont activé uniquement le MERVL, les cellules souches ont montré une « totipotence », ou la capacité de devenir n’importe quel type de cellule – une caractéristique importante des tout premiers embryons. Mais les cellules manquaient de caractéristiques clés, ont découvert les chercheurs. Cela suggère que, même si MERVL joue un rôle important dans le développement précoce des embryons de souris, Dux est également nécessaire.

En revanche, l’utilisation de Dux seul a produit des cellules qui ressemblaient beaucoup plus à des cellules embryonnaires naturelles précoces. Ainsi, les chercheurs pensent que Dux active les gènes nécessaires au développement de l’embryon, indépendamment du MERVL.

Parce que Dux et MERVL sont si étroitement liés au cours des premiers stades du développement embryonnaire, les scientifiques soupçonnaient auparavant que MERVL pourrait également contribuer aux effets nocifs de Dux plus tard dans la vie. Mais la nouvelle étude suggère que ce n’est pas le cas.

Les chercheurs ont testé comment Dux provoque des dommages cellulaires en examinant ses effets sur les cellules souches avec et sans un gène appelé NOXA, connu pour être impliqué dans la mort cellulaire déclenchée par divers facteurs de stress. Ils ont découvert que Dux active ce gène NOXA, qui produit une protéine qui déclenche la mort cellulaire. Lorsque l’équipe a supprimé NOXA, Dux a causé beaucoup moins de dégâts. Cela a montré que NOXA est responsable de la toxicité, et non MERVL.

Une cible thérapeutique potentielle

On savait déjà que NOXA était élevée dans la FSHD, la maladie humaine entraînant une fonte musculaire. Il est possible que le développement d’un médicament pour inhiber NOXA puisse prévenir la mort cellulaire dans cette maladie, contribuant ainsi à améliorer la survie des cellules musculaires, pensent les auteurs de l’étude.

« La dystrophie musculaire facioscapulo-humérale est une maladie complexe », auteur principal de l’étude Michelle Perchardechef du groupe chromatine et développement au Laboratoire des sciences médicales du Conseil de recherches médicales , a déclaré dans un communiqué déclaration.

« Même si toutes les cellules d’un patient présentent les modifications génétiques qui en sont la cause, seul un sous-ensemble de cellules active DUX4 », a-t-elle expliqué. « Comprendre ce qui déclenche l’activation de DUX4 uniquement dans les cellules musculaires, ainsi que la manière dont cela se compare à l’activation au début du développement, sont des questions clés que nous espérons explorer dans les recherches futures. »

Il serait « précieux de comparer » le fonctionnement du Dux de souris et du DUX4 humain, a déclaré Khodeer, ajoutant que les études futures devraient également explorer précisément comment MERVL contrôle les gènes voisins et quand et comment MERVL est désactivé pendant le développement de l’embryon de souris.

Khodeer a souligné que le MERVL n’est pas présent dans le génome humain. Mais les scientifiques soupçonnent que certaines parties du génome humain pourraient être équivalentes au MERVL. Comme chez la souris, ces fragments d’ADN sont des restes d’infections virales anciennes.

Khodeer a déclaré que les nouveaux résultats soulèvent plusieurs questions. Par exemple, les premiers embryons humains se développent-ils via les mêmes mécanismes que ceux observés chez la souris ? Et quels fragments d’ADN viral ancien chez l’homme pourraient jouer des rôles similaires à ceux du MERVL à ce stade précoce de développement ? « Répondre à ces questions pourrait clarifier les différences spécifiques aux espèces dans la régulation précoce du développement », a-t-il déclaré à Live Science dans un e-mail.