L’inflammation cérébrale pourrait être alimentée par un gène sur le chromosome X, suggère une nouvelle étude chez la souris.
Et chez les souris femelles, qui portent deux chromosomes X, un médicament contre le diabète appelé metformine peut agir pour contrecarrer cette inflammation.
Une disparité entre les sexes
Notre corps est surveillé par des cellules immunitaires qui assurent une protection contre les bactéries et les virus, mais parfois, ces défenses se retournent contre nous. Dans la maladie auto-immune sclérose en plaques (SEP), par exemple, le système immunitaire attaque la myéline, l’isolant graisseux entourant les fibres nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. Cela entraîne des symptômes tels qu’une faiblesse musculaire et des difficultés à marcher, ainsi que des problèmes de mémoire et de réflexion.
La maladie est deux à trois fois plus fréquent chez les femmes que chez les hommes, et les symptômes deviennent souvent plus débilitants après la ménopause. Mais jusqu’à récemment, les scientifiques ne savaient pas pourquoi.
Dr Rhonda Voskuhl, neurologue et neuroscientifique à l’UCLA, enquête sur ce mystère depuis des décennies. Les schémas cliniques montrant des taux de maladie plus élevés chez les femmes sont « un indice très précieux » selon lequel la différence pourrait être due à un gène lié à l’X, a déclaré Voskuhl à Live Science.
En effet, les femmes héritent généralement d’un chromosome X de chaque parent, tandis que les hommes n’en héritent que d’un de leur mère. Normalement, un ensemble de gènes liés à l’X chez la femme est inhibé, ne laissant qu’un seul gène actif provenant de la mère ou du père. Mais une poignée de gènes échappent à cette « inactivation de l’X », a déclaré Voskuhl à Live Science, donnant aux femmes une dose accrue d’activité des gènes liés à l’X.
Pour voir si les gènes liés à l’X pourraient expliquer les taux plus élevés de SEP chez les femmes, Voskuhl et ses collègues ont examiné les données existantes sur les microglies humaines, les principales cellules immunitaires du cerveau. Ils ont examiné des cellules d’hommes et de femmes atteints de SEP.
Pour étudier le rôle du gène KDM6A dans le cerveau, Voskuhl et ses collègues ont utilisé des techniques pour « inhiber » l’activité du gène chez les souris de laboratoire, en particulier dans les microglies des rongeurs. Ensuite, ils ont induit une maladie semblable à celle de la SEP chez les souris en utilisant des méthodes établies.
Les souris femelles knock-out marchaient mieux et leur tissu cérébral présentait moins de lésions nerveuses et des fibres nerveuses plus intactes et recouvertes de myéline par rapport aux souris femelles dotées d’un gène KDM6A fonctionnel. Les souris femelles knock-out ont également montré moins d’infiltration par des cellules immunitaires, appelées cellules T, par rapport aux souris femelles possédant des gènes KDM6A fonctionnels.
Mais la suppression du gène KDM6A n’a eu aucun effet chez les souris mâles, ont rapporté les chercheurs dans la nouvelle étude publiée le 15 octobre dans la revue Médecine translationnelle scientifique. La découverte suggère que le gène KDM6A pourrait alimenter l’inflammation cérébrale chez les femmes, car elles en possèdent deux copies et une copie « échappe » au silence. Ainsi, les femmes peuvent recevoir une dose accrue de protéine KDM6A.
Les chercheurs ont ensuite recherché un médicament capable d’imiter les effets de la suppression de KDM6A. Des études antérieures avaient montré que metformine peut bloquer l’enzyme KDM6A dans d’autres types de cellules, Voskuhl s’est donc demandé si cela aurait le même effet dans la microglie. Son équipe a découvert que la metformine calmait l’inflammation cérébrale et améliorait les symptômes chez les souris femelles tout en ayant peu d’effet chez les souris mâles.
Cela souligne le potentiel de traitements spécifiques au sexe, étant donné que l’activité du KDM6A et les effets de la metformine diffèrent entre les hommes et les femmes. Si un tel traitement n’était testé que sur des hommes ou sur un groupe mixte de participants à l’étude, son efficacité chez les femmes pourrait ne pas être perceptible, a expliqué Voskuhl ; les données provenant des femmes devraient donc être collectées et analysées de manière isolée.
« C’est une étude brillante », a déclaré Dr Lawrence Steinmanneurologue à l’Université de Stanford, qui n’a pas participé aux nouveaux travaux, car ceux-ci identifient l’un des gènes clés qui rendent les femmes plus sensibles à la SEP. C’est « un autre pas en avant » dans la compréhension de la manière dont KDM6A façonne l’activité immunitaire dans le cerveau et maintient les microglies « du côté calme », a déclaré Steinman à Live Science.
Des études de suivi et des essais cliniques sont encore nécessaires pour identifier les moyens les plus efficaces sur le plan clinique pour bloquer KDM6A dans les microglies des femmes et pour confirmer qu’un tel médicament serait thérapeutiquement bénéfique.
Ces résultats suggèrent également une interaction entre les hormones et l’inflammation liée aux chromosomes. Travail passé a montré que les œstrogènes neutralisent généralement l’inflammation dans le corps, aidant à équilibrer l’activité immunitaire qui défend le cerveau féminin contre les agents pathogènes et l’inflammation excessive pendant les années de reproduction, a déclaré Voskuhl.
« Ainsi, lorsque les niveaux d’œstrogènes diminuent pendant la ménopause », a-t-elle déclaré, « vous perdez cette protection. »
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Cet article est uniquement à titre informatif et ne vise pas à offrir des conseils médicaux.
