Une seule protéine pourrait modifier considérablement la trajectoire de la maladie d’Alzheimer

Une seule mutation génétique protège contre La maladie d’Alzheimer chez les personnes destinées à contracter la maladie très jeunes – et nous savons maintenant pourquoi.

La mutation génétique affecte une protéine appelée reelin qui dirige les cellules cérébrales pour déchiqueter les coupables probables de la maladie – les plaques amyloïdes toxiques et les enchevêtrements de tau. La mutation permet au reelin de fonctionner beaucoup plus efficacement, révèle une nouvelle recherche.

Cette découverte pourrait ouvrir la voie à des thérapies transformatrices pour cette maladie, ont déclaré les experts.

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« Je n’aurais jamais imaginé qu’il serait si protecteur qu’il annulerait l’effet d’une mutation dominante de la maladie d’Alzheimer à apparition précoce », Dr Joachim Herzun neuroscientifique du Southwestern Medical Center de l’Université du Texas qui n’a pas été impliqué dans la nouvelle recherche, a déclaré à Live Science. « Cela que je n’aurais jamais prédit dans mes rêves les plus fous. »

Une histoire de deux gènes

La découverte du fonctionnement de la mutation protectrice a commencé avec une population confrontée au problème inverse : une mutation extrêmement nocive qui accélère la maladie d’Alzheimer.

Pendant des décennies, les habitants des vallées luxuriantes près de Medellin, en Colombie, ont été confrontés à une perte de mémoire prématurée.

Neurologue Dr Francisco Lopera a grandi dans la région. Alors qu’il était encore étudiant en médecine, il a rencontré son premier cas, un homme de 47 ans présentant des symptômes de mémoire habituellement observés chez les personnes âgées atteintes de démence. Lopera a parcouru la région, déterminée à cartographier les endroits où les gens étaient confrontés à des pertes de mémoire précoces. Il a finalement identifié des milliers de personnes touchées par une forme génétique rare de la maladie d’Alzheimer. La maladie était autosomique dominante, ce qui signifie que toute personne portant au moins une copie de la préséniline 1 mutée (PSEN1) Gene perdrait, comme sur des roulettes, la mémoire au milieu de la quarantaine.

Le travail de Lopera visant à cartographier cette population affectée a été inestimable pour la recherche sur la démence, mais sa contribution la plus importante est intervenue juste un an avant son décès en 2024. Il a co-écrit un article dans la revue Médecine naturelle qui détaillait le cas d’un patient qu’il avait rencontré lors de ses voyages à travers la Colombie. Ce patient présentait la mutation du gène PSEN1 mais a vécu jusqu’à la soixantaine avant de développer la maladie d’Alzheimer. C’était l’équivalent neurologique d’une maison qui reste debout pendant des décennies malgré des fissures dans ses fondations qui devraient céder.

Lopera a découvert que le cerveau résilient de cet homme était renforcé par une autre mutation, baptisée COLBOS, d’après les centres de recherche de Colombie et de Boston qui l’ont caractérisé.

Améliorer l’efficacité

Le nouveau recherchepublié en décembre 2025 dans le Journal of the American Chemical Society, a identifié exactement comment la mutation COLBOS a protégé le cerveau du patient pendant des décennies.

Lorsque la variante COLBOS a été identifiée pour la première fois en 2023, les scientifiques ont noté que la mutation modifiait le fonctionnement d’une protéine de signalisation cellulaire appelée reelin. La protéine favorise la formation de nouvelles connexions entre les cellules cérébrales, empêche l’activation de la protéine tau toxique et empêche l’accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau.

COLBOS a modifié la façon dont la reelin se lie à une autre molécule de signalisation appelée héparane sulfate, un sucre présent à la surface cellulaire de pratiquement tous les types de cellules chez l’homme, y compris les neurones. Mais la façon dont la capacité de liaison de la reelin a affecté la progression de la maladie d’Alzheimer reste floue. Dans le nouvel article, le biologiste moléculaire Chun Yu Wang et des collègues du Rensselaer Polytechnic Institute de New York ont ​​cartographié ce processus.

L’étude de Wang s’est appuyée sur une technique appelée résonance plasmonique de surface, qui révèle. avec quelle force une molécule flottante – dans ce cas, la reelin – se lie à une molécule ancrée à la surface d’un capteur – dans ce cas, le sulfate d’héparane. L’équipe de Wang a constaté que la mutation COLBOS agissait comme une colle moléculaire, renforçant les liaisons entre les deux molécules, ce qui suggère qu’elle pourrait provoquer une accumulation de reelin à la surface des neurones du cerveau.

Ce changement explique pourquoi COLBOS a pu conjurer la maladie d’Alzheimer. Lorsque la reelin se lie au sulfate d’héparane, la protéine se localise à la surface des cellules cérébrales, là où sa signalisation anti-Alzheimer est la plus efficace. Ici, la reelin peut plus facilement prévenir le déclin cognitif en ralentissant les processus clés de la maladie d’Alzheimer, tels que la phosphorylation de la protéine tau, a déclaré Wang. La phosphorylation déstabilise la structure normalement ordonnée de la protéine tau, provoquant l’accumulation d’enchevêtrements toxiques dans les neurones.

Herz a cartographié une grande partie du reelin chemin Il y a 20 ans dans une série d’articles. Les travaux de Herz concernaient des souris et, bien que son équipe ait prédit que les mutations de la reeline pourraient être neuroprotectrices, ce n’est que grâce au travail clinique infatigable de Lopera que la théorie a été prouvée.

Bataille difficile

Malheureusement, comme l’a noté Lopera, la mutation COLBOS ne pouvait que retarder plutôt que prévenir l’apparition de la maladie chez les personnes atteintes de mutations rares de la maladie d’Alzheimer. La théorie de Herz est que les patients présentant des mutations PSEN1 présentent des dysfonctionnements au niveau des organites appelés compartiments endolysosomal. Ce sont comme des broyeurs cellulaires qui hachent les protéines gênantes comme la protéine tau et l’amyloïde. Il a ajouté que la mutation COLBOS rend le processus d’introduction de ces protéines dans les broyeurs plus efficace.

Mais à mesure que le cerveau vieillit, dit Herz, les défauts du broyeur deviennent plus difficiles à surmonter, malgré les effets du reelin, conduisant à la maladie d’Alzheimer.

Les résultats pourraient avoir des implications utiles pour les futures thérapies contre la maladie d’Alzheimer qui retarderaient ou préviendraient la maladie chez la grande majorité des patients, y compris ceux sans mutations PSEN1 à haut risque. Wang a souligné des recherches récentes selon lesquelles a montré Les neurones producteurs de reelin sont parmi les premiers à mourir de la maladie d’Alzheimer. Sans ces neurones, moins de bobine est produite, les déchets toxiques s’accumulent et la maladie d’Alzheimer s’accélère.

Wang a émis l’hypothèse que s’ils pouvaient faire en sorte que la reelin agisse plus efficacement sur les surfaces des cellules cérébrales, même avec moins de reelin présente, cela pourrait protéger ces personnes contre d’autres symptômes. Wang discute actuellement avec un collègue de Rensselaer du développement d’une thérapie génique qui améliore la signalisation reelin sur la base de ces découvertes.

Wang a souligné que même si les chercheurs pouvaient retarder l’apparition de la maladie d’Alzheimer d’une fraction des deux décennies que la mutation COLBOS a accordée aux patients colombiens, cela constituerait de loin la plus grande amélioration jamais réalisée avec la maladie d’Alzheimer. Les médicaments actuellement sur le marché pour cette maladie peuvent étendre vivre de manière indépendante de deux à trois ans, c’est le maximum, a-t-il dit, donc « 20 ans, c’est incroyable ».