L’homme est presque garanti pour obtenir une maladie d’Alzheimer précoce est toujours sans maladie dans les années 70 – comment?

Un homme dont la génétique a presque garanti qu’il développerait la maladie d’Alzheimer dans la cinquantaine a en quelque sorte atteint le milieu des années 70 avec un symptôme.

L’homme maintenant âgé de 75 ans, Doug Whitney, est l’une des trois seules personnes connues pour avoir échappé à leur sort génétique, évitant une forme rare de Maladie d’Alzheimer Appelé la maladie d’Alzheimer héritée à domicile (diad). Causées par plusieurs mutations géniques, Diad représente moins de 1% de tous les cas d’Alzheimer et ses symptômes se fixent généralement entre 35 et 55 ans.

Une nouvelle étude, publiée le 10 février dans la revue Médecine de la natureDétails du cas de Whitney et identifie les facteurs potentiels qui peuvent l’avoir protégé jusqu’à présent du trouble neurodégénératif. Une hypothèse est que son exposition à une chaleur très élevée en tant que mécanicien de bord aurait pu contribuer à cette résilience, co-auteur Dr Jorge Llibre-Guerraprofesseur adjoint de neurologie à la Washington University School of Medicine de St. Louis et co-premier auteur de l’étude, a déclaré à Live Science.

Ce rapport ajoute à la poignée de cas qui sont « potentiellement, une source critique pour comprendre les mécanismes moléculaires qui peuvent ralentir ou éteindre la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer »,  » Dr Michael Greiciusun chercheur d’Alzheimer à l’Université de Stanford qui n’a pas été impliqué dans l’étude, a déclaré à Live Science dans un e-mail.

Une surprise « choquante »

Whitney a déclaré à l’équipe de recherche qu’il pensait qu’il était l’un des rares à avoir échappé aux mutations qui avaient causé tant de diad dans sa famille. À 61 ans – lorsque Whitney a approché les chercheurs pour la première fois pour s’inscrire à un grand essai sur Diad – il n’a montré aucun signe de la maladie d’Alzheimer, tandis que sa mère et 11 de ses 13 frères et sœurs avaient développé la condition d’ici leur cinquantaine.

Le diad est causé par des mutations dans trois gènes: protéine précurseur amyloïde (APP), préséniline-1 (PSEN1) ou préséniline-2 (PSEN2). L’écrasante majorité des personnes atteintes de Diad ne portent qu’une de ces mutations, bien que Llibre-Guerra ait déclaré qu’il en avait rencontré quelques-uns qui en ont porté plus d’un.

« Une fois que vous avez hérité de certaines de ces mutations, vous avez environ 99,99% de chances de développer la maladie », a déclaré Llibre-Guerra. C’est pourquoi Whitney a été « choqué » de découvrir qu’il a porté une mutation dans le gène PSEN2 qui aurait dû conduire à la maladie d’Alzheimer tôt, a-t-il ajouté.

Maintenant, à 75 ans, Whitney n’a toujours pas développé de symptômes de la maladie, ce qui fait de lui l’une des trois personnes connues pour avoir échappé à une diadaire presque déterminée, selon l’étude.

Pour comprendre la protection apparente de Whitney, Llibre et ses collègues ont utilisé des scanneurs cérébrales pour rechercher les signes révélateurs d’Alzheimer – à savoir des amas de protéines anormales appelées plaques amyloïdes-bêta et les enchevêtrements de protéines tau.

L’accumulation de plaques amyloïde-bêta est une première étape dans le développement de la maladie d’Alzheimer, suivie d’une accumulation de « enchevêtrements » de la protéine tau. Les preuves suggèrent L’interaction entre ces deux protéines est potentiellement ce qui conduit à un déclin cognitif, bien que ces peut ne pas être les seuls facteurs en jeu.

Le cerveau de Whitney s’est avéré être inondé d’amyloïde, mais contrairement aux autres patients diadaires, le tau était resté contenu dans une petite section du cerveau. Ces enchevêtrements étaient à l’arrière de son crâne, dans son lobe occipital gauche.

Ce modèle ajoute du poids à l’idée que « si nous empêchons les effets en aval de l’amyloïde-bêta, nous pourrions retarder l’apparition de la maladie », a déclaré Llibre-Guerra. En d’autres termes, il semble que la réaction en chaîne entre amyloïde et tau a été en quelque sorte brisée dans le cerveau de Whitney. « La question que nous avons est, qu’est-ce qui empêche le tau de se propager dans ce cas particulier? » Il a ajouté.

Cette observation fait écho à ce qui avait été observé auparavant dans un autre diad « évadé » qui avait également une mutation dans le gène PSEN1, Jean-Charles Lambertun chercheur d’Alzheimer de l’Institut Interm de l’Université de Lille qui n’a pas été impliqué dans l’étude, a déclaré à Live Science dans un e-mail.

La chaleur extrême aurait-elle pu être protectrice?

Quelques variantes de gènes sont connues pour protéger contre la maladie d’Alzheimer. Un exemple est le soi-disant E2 allèle du gène apoequi est associé à un risque très faible de développer la maladie, a déclaré Lambert.

Mais l’équipe n’a trouvé aucune de ces variantes connues dans le maquillage génétique de Whitney. Au lieu de cela, ils ont identifié plusieurs autres variantes qui pourraient être intéressantes à étudier dans le contexte d’Alzheimer. Il s’agit notamment d’une variante repérée dans Gpcpd1un gène récemment lié à la résilience d’Alzheimer. Une autre variante, trouvée dans le Gène CD33pourrait justifier des recherches supplémentaires, a déclaré Llibre-Guerra, car elle est impliquée dans les réponses immunitaires dans le cerveau.

Les scientifiques ont également trouvé des niveaux plus élevés que la normale de « protéines de choc thermique » dans le liquide rachidien cérébral de Whitney, le liquide qui amortit le cerveau et la moelle épinière. Les protéines du choc thermique aident à protéger le corps contre les stress environnementaux, tels que la chaleur extrême, et pourraient être liés au temps de Whitney en tant que mécanicien de bord dans les salles d’ébullition, a suggéré l’équipe.

« Nous savons que ces protéines sont impliquées dans la prévention des protéines de mauvais repliement dans le cerveau », a déclaré Llibre-Guerra. Comme l’origami, les protéines doivent être pliées d’une manière particulière au travail, et l’Alzheimer est une maladie dans laquelle ce pliage tourne mal. « Peut-être que cela empêche davantage de tau d’être mal replié et se propage », a suggéré Llibre-Guerra, ajoutant que c’est « juste une hypothèse » à ce stade.

Pour Lambert, cette explication est « très spéculative », car les preuves à l’appui sont encore très provisoires. Greicius a ajouté qu’il existe « d’innombrables autres explications possibles » de la résilience de Whitney contre la maladie d’Alzheimer, bien qu’il s’agisse d’une « hypothèse intéressante et plausible ».

L’enquête génétique de l’équipe a été une « première analyse raisonnable », mais elle aurait pu laisser « des milliers de variantes potentiellement protectrices non examinées sur le sol de la salle », a ajouté Greicius. Et parce qu’il s’agissait d’une étude de cas d’une seule personne, il est difficile d’identifier une variante génétique ou une exposition environnementale qui l’a peut-être aidé, a-t-il déclaré.

Pourtant, a déclaré Greicius, des études comme celle-ci sont « utiles pour générer de nouvelles hypothèses ».