Quelle part de votre risque de maladie est génétique? C’est compliqué.

Assis dans la salle d’examen de mon médecin, j’ai été surprise quand elle m’a dit: « La génétique n’a pas vraiment d’importance pour les maladies chroniques. » Elle a plutôt poursuivi: « Le mode de vie d’une personne, ce qu’ils mangent et combien ils font de l’exercice, déterminent s’ils ont une maladie cardiaque ».

En tant que chercheur qui étudie la génétique de la maladieJe ne suis pas entièrement en désaccord – facteurs de style de vie Jouez un rôle important dans la détermination de qui obtient une maladie et qui ne le fait pas. Mais ils sont loin de toute l’histoire. Depuis les scientifiques cartographié le génome humain En 2003, les chercheurs ont appris que la génétique joue également un rôle important dans le risque de maladie d’une personne.

Des études qui se concentrent sur Estimation de l’héritabilité de la maladie – c’est-à-dire que les différences génétiques expliquent les différences de risque de maladie – attribuent généralement une fraction substantielle de variation de la maladie à génétique. Les mutations de l’ensemble du génome semblent jouer un rôle dans les maladies telles que Diabète de type 2qui dépend 17% héréditaireet schizophréniequi dépend 80% héréditaire. Contrairement à des maladies telles que Tay-sachs ou fibrose kystiqueoù les mutations dans un seul gène provoquent une maladie, Les maladies chroniques ont tendance à être polygéniquesce qui signifie qu’ils sont influencés par de multiples mutations à de nombreux gènes à travers l’ensemble du génome.

Chaque maladie complexe a des facteurs de risque génétiques et environnementaux. La plupart des chercheurs étudient ces facteurs séparément en raison de défis techniques et d’un manque de grands ensembles de données uniformes. Bien que certains aient conçu des techniques pour surmonter ces défis, ils n’ont pas encore été appliqués à un ensemble complet de maladies et d’expositions environnementales.

Dans nos recherches récemment publiées, mon collègue Prix ​​des Alkes Et moi outils développés pour tirer parti des ensembles de données nouvellement disponibles pour quantifier les effets articulaires que les facteurs de risque génétiques et environnementaux ont sur la biologie sous-jacente à la maladie.

Aspirine, génétique et cancer du côlon

Pour illustrer l’effet des interactions gène-environnement sur la maladie, considérons l’exemple de l’utilisation d’aspirine et du cancer du côlon.

En 2001, des chercheurs du Fred Hutchinson Cancer Research Center étudiaient comment Prendre régulièrement de l’aspirine a diminué le risque de cancer du côlon. Ils se demandaient si les mutations génétiques qui ont ralenti la rapidité avec laquelle le corps a brisé l’aspirine – ce qui signifie que les niveaux d’aspirine dans le corps resteraient élevés plus longtemps – pourraient augmenter l’effet protecteur du médicament contre le cancer du côlon. Ils avaient raison: seuls les patients atteints de métabolisme lent de l’aspirine avaient une diminution du risque de cancer du côlon, indiquant que l’efficacité d’un médicament peut dépendre de la génétique d’une personne.

Cela soulève la question de la façon dont la génétique et combinaisons d’expositions environnementalescomme les médicaments qu’un patient prend, peut affecter le risque de maladie d’une personne et l’efficacité d’un traitement pour eux. Combien de cas de variations génétiques influençant directement l’efficacité d’un médicament?

L’interaction génique-environnement du cancer du côlon et de l’aspirine est inhabituelle. Elle implique une mutation à un seul endroit du génome qui a un grand effet sur le risque de cancer du côlon. Les 25 dernières années de génétique humaine ont montré aux chercheurs que ces types de Les mutations à grand effet sont rares.

Par exemple, une analyse a révélé que l’effet médian d’une variante génétique sur la hauteur est seulement 0,14 millimètre. Au lieu de cela, il y a généralement des centaines de variations qui ont chacune des effets petits mais cumulatifs sur le risque de maladie d’une personne, ce qui les rend difficiles à trouver.

Comment les chercheurs pourraient-ils détecter ces petites interactions gènes-environnement sur des centaines de spots dans le génome?

Interactions de gène polygénique

Nous avons commencé par chercher des cas où les variantes génétiques à travers le génome ont montré différents effets sur la biologie d’une personne dans différents environnements. Plutôt que d’essayer de détecter les petits effets de chaque variante génétique une à la fois, nous données agrégées sur l’ensemble du génome pour transformer ces petits effets individuels en un grand effet à l’échelle du génome.

En utilisant des données du Biobanque britannique – Une grande base de données contenant des données génétiques et de santé d’environ 500 000 personnes – nous avons estimé l’influence de millions de variantes génétiques sur 33 traits et maladies complexes, tels que la hauteur et l’asthme. Nous avons regroupé des personnes en fonction des expositions environnementales telles que la pollution de l’air, le tabagisme et les modèles alimentaires. Enfin, nous avons développé des tests statistiques pour étudier comment les effets de la génétique sur le risque de maladie et niveaux de biomarqueur varié avec ces expositions.

Nous avons trouvé trois types d’interactions gène-environnement.

Tout d’abord, nous avons trouvé 19 paires des traits complexes et des expositions environnementales qui sont influencées par des variantes génétiques à travers le génome. Par exemple, l’effet de la génétique sur les niveaux de globules blancs dans le corps différait entre les fumeurs et les non-fumeurs. Lorsque nous avons comparé les effets des mutations génétiques entre les deux groupes, la force de l’interaction génique-environnement a suggéré que le tabagisme change la façon dont la génétique influence le nombre de globules blancs.

Deuxièmement, nous avons recherché des cas où l’héritabilité d’un trait varie en fonction de l’environnement. En d’autres termes, plutôt que certaines variantes génétiques ayant des effets différents dans différents environnements, tous sont rendus plus forts dans certains environnements. Par exemple, nous avons constaté que l’héritabilité de l’indice de masse corporelle – le rapport du poids à la hauteur – augmentait de 5% pour les personnes les plus actives. Cela signifie que la génétique joue un rôle plus important dans l’IMC, plus vous êtes actif. Nous avons trouvé 28 ces paires de traits-environnementy compris le taux de cholestérol HDL et la consommation d’alcool, ainsi que le névrosisme et l’insomnie autodéclarée.

Nous avons également recherché des cas où le sexe biologique, au lieu des expositions environnementales, a influencé les interactions avec les gènes. Des travaux antérieurs avaient montré des preuves de celles-ci gène par sexe interactionset nous avons trouvé des exemples supplémentaires des effets du sexe biologique sur les trois types d’interactions gène-environnement. Par exemple, nous avons constaté que le névrosisme avait des effets génétiques qui variaient selon le sexe.

Enfin, nous avons également constaté que plusieurs types d’interactions gène-environnement peuvent affecter le même trait. Par exemple, les effets de la génétique sur la pression artérielle systolique variaient selon le sexe, ce qui indique que certaines variantes génétiques ont des effets différents chez les hommes et les femmes.

Nouveaux modèles de gène-environnement

Comment pouvons-nous comprendre ces types distincts d’interactions gène-environnement? Nous soutenons qu’ils peuvent aider les chercheurs à mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents qui conduisent des risques génétiques et environnementaux à la maladie, et comment la variation génétique conduit à des différences de risque de maladie entre les personnes.

À l’avenir, ces résultats pourraient conduire à des traitements plus personnalisés en fonction du génome d’une personne. Par exemple, les cliniciens pourraient un jour être en mesure de dire si une personne est plus susceptible de diminuer son risque de maladie cardiaque en prenant des médicaments de perte de poids ou en faisant de l’exercice.

Nos résultats montrent comment l’étude des interactions gène-environnement peut indiquer aux chercheurs non seulement les facteurs génétiques et environnementaux augmentent votre risque de maladie, mais aussi ce qui ne va pas dans le corps où.

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