Les traitements émergents visent à inverser ou à stopper les signes du vieillissement dans le corps et ainsi à réduire le risque de maladies liées à l’âge. L’un de ces signes est une accumulation de « cellules zombies » – des cellules endommagées qui crachent des substances nocives au lieu de mourir et d’être éliminées par le système immunitaire.
Certains scientifiques conçoivent des traitements visant à tuer directement ces zombies. Mais et si nous aidions plutôt l’équipe de nettoyage du corps à s’en débarrasser ?
« Je pense que rajeunir le système immunitaire pourrait résoudre beaucoup de problèmes », a déclaré Roel de Maeyerimmunologiste à l’Université d’Oxford. « Nous savons que les hôpitaux regorgent de personnes âgées souffrant d’infections pour lesquelles les plus jeunes n’ont pas besoin d’aller à l’hôpital. »
Le but de ces thérapies rajeunissantes serait d’aider les gens à vivre plus longtemps en meilleure santé, a-t-il déclaré à Live Science.
Comment les cellules se transforment-elles en zombies ?
Le système immunitaire se débarrasse constamment des cellules anciennes, dysfonctionnelles et mortes pour maintenir les tissus en bonne santé, mais ce nettoyage devient moins efficace avec l’âge.
Lorsque les cellules meurent, elles affichent à leur surface des protéines qui agissent comme des signaux « mangez-moi » pour les cellules immunitaires, appelées macrophagespour les engloutir et les détruire. Cependant, certaines cellules refusent de mourir et deviennent sénescent. Ces cellules zombifiées peuvent se cacher dans les tissus pendant des années, libérant des produits chimiques qui provoquent des inflammations et des dommages.
Des cellules sénescentes peuvent se former en raison de dommages à l’ADN causés par stress oxydatifles radiations ou même la division cellulaire normale. Les cellules perdent des morceaux d’ADN à chaque fois qu’elles font des copies d’elles-mêmes, et elles disposent de mécanismes complexes pour décider quand il devient « un peu trop dangereux de continuer à se diviser », a déclaré de Maeyer. Si une cellule ne peut plus se diviser, elle subit généralement un processus appelé mort cellulaire programmée ou devient sénescent, dit-il.
La sénescence peut être bénéfique dans certains contextes ; il aide à guérir les blessuresPar exemple. Mais une accumulation de cellules sénescentes est liée à une inflammation dommageable et à une altération du fonctionnement des organes.
« S’il y a beaucoup de cellules sénescentes dans un tissu, c’est généralement un mauvais signe », a déclaré de Maeyer. Le nombre de cellules sénescentes augmente avec l’âge et est lié à de nombreuses pathologies liées à l’âge, comme les maladies cardiaques et la démence.
Tuer des zombies
Des études chez la souris ont montré que l’utilisation de médicaments pour tuer les cellules sénescentes peut inverser l’inflammation et certains signes de vieillissement cellulaire. Ces médicaments, appelés sénolytiques, forcent les cellules sénescentes à entrer dans une mort cellulaire programmée, réduisant ainsi leur nombre. Jure Povsinbiochimiste à l’Institut Max Planck de biochimie en Allemagne. Cela réduit finalement l’inflammation et améliore la fonction des tissus, a-t-il déclaré à Live Science.
Mais même si les sénolytiques peuvent aider à débarrasser le corps des cellules zombies, on ne sait pas pourquoi le système immunitaire ne parvient pas à éliminer les cellules sénescentes en premier lieu. Pour trouver des réponses, les scientifiques ont commencé à étudier les macrophages, les cellules chargées de dévorer les cellules mourantes.
Les recherches ont mis en évidence un récepteur sur les macrophages appelé EP2. Une étude, publiée en juillet dans la revue Scienceont découvert que les vieux macrophages possèdent un plus grand nombre de ces récepteurs et ne peuvent pas manger efficacement les cellules sénescentes.
La suppression génétique du récepteur EP2 chez des souris de laboratoire a restauré la fonction des macrophages et réduit le nombre de cellules sénescentes. Comparées aux souris normales du même âge, les souris génétiquement modifiées ont présenté moins de déclin cognitif, de perte musculaire, de dysfonctionnement cardiaque et d’inflammation systémique.
Sur certains de ces paramètres, tels que la capacité à se souvenir d’objets familiers, les souris modifiées étaient comparables aux souris plus jeunes.
Engloutir des cellules nécessite une tonne d’énergie.
Dr Katrin Andreasson, neurologue à l’Université de Stanford
Un problème d’énergie
Pourquoi le récepteur EP2 est-il à l’origine de ce problème ? Les scientifiques ont trouvé un indice dans une vaste étude menée auprès de personnes âgées.
Une molécule appelée PGE2 se branche sur le récepteur EP2. C’est un type de prostaglandine — une molécule qui aide les cellules à communiquer en cas de stress et de blessures et contribue à la fièvre, à la douleur et à l’enflure. Les médicaments tels que l’ibuprofène réduisent l’inflammation en bloquant la production de prostaglandines.
En 2001, une vaste étude a révélé un lien entre ces médicaments bloquant les prostaglandines et maladie d’Alzheimer: Les personnes âgées de 55 ans et plus qui prenaient régulièrement ces médicaments pendant au moins deux ans présentaient un risque plus faible de développer la maladie d’Alzheimer que les non-utilisateurs. L’étude n’a pas pu prouver que les médicaments prévenaient directement la maladie, mais elle a ajouté aux preuves croissantes que l’inflammation liée à l’activité EP2 joue un rôle dans la maladie d’Alzheimer.
Cela a attiré l’attention de Dr Katrin Andreassonneurologue à l’Université de Stanford et co-auteur de la récente étude scientifique.
« Je me suis dit : ‘Wow, c’est intéressant' », a-t-elle déclaré à Live Science. « Je me demandais s’il y avait un lien. »
Andreasson et ses collègues ont réalisé une avancée importante en 2021 : ils ont découvert que les macrophages vieillissants avaient niveaux plus élevés du récepteur EP2 et cette activité accrue d’EP2 a perturbé la façon dont les cellules utilisaient leur énergie. Au lieu de brûler du glucose pour produire de l’énergie comme le font les jeunes macrophages, ces cellules l’ont caché.
En conséquence, les cellules ne pouvaient pas faire leur travail correctement, car « engloutir des cellules nécessite une tonne d’énergie », a expliqué Andreasson. Le blocage du récepteur EP2 a rétabli l’utilisation normale de l’énergie dans les macrophages. Chez les souris âgées, cela a également entraîné une réduction de l’inflammation et de meilleurs scores aux tests cognitifs, par rapport aux souris chez lesquelles l’activité EP2 est restée élevée.
Rendre les cellules sénescentes vulnérables
Dans leur étude récente, l’équipe d’Andreasson a découvert une autre conséquence du vieillissement : les vieilles souris ont accumulé de nombreuses neutrophilesun type de cellule immunitaire à courte durée de vie qui agit comme la première ligne de défense de l’organisme contre les germes. Les neutrophiles meurent normalement en quelques jours et sont ensuite éliminés, mais avec l’âge, ils deviennent plus sujets à la sénescence et s’accumulent.
« Je pense que c’est un concept plutôt étrange car ce sont (généralement) des cellules à durée de vie très courte », a déclaré de Maeyer, qui n’a pas participé à l’étude scientifique. « Les neutrophiles sont par nature assez inflammatoires, il est donc très utile de vouloir les éliminer des tissus. »
Les vieilles souris ont trop d’activité EP2 dans leurs macrophages, ce qui signifie qu’elles ne peuvent pas se débarrasser de ces neutrophiles, a découvert l’équipe d’Andreasson. C’est peut-être la raison pour laquelle la suppression d’EP2 semble avoir des effets anti-âge sur plusieurs organes, ont-ils conclu.
Mais l’augmentation de l’activité EP2 n’est qu’un côté de l’histoire ; Certaines études suggèrent que les cellules zombies suppriment activement la capacité des macrophages à les manger. Pour ce faire, ils utilisent une protéine délicate appelée CD47.
Le CD47 est un signal « ne me mange pas » qui empêche les macrophages de détruire les cellules, a déclaré Povsin. « Cela indique que la cellule est saine, vivante et qu’elle n’a pas besoin d’être mangée. »
Cependant, ce signal est amplifié dans les cellules sénescentes, Les chercheurs de Max Planck l’ont montré dans une étude de 2023. Cela signifie que lorsque les macrophages interagissent avec les cellules sénescentes, leur fonction est altérée. Par la suite, ils perdent même la capacité d’engloutir les cellules mourantes et non sénescentes. Cela permet à une tonne de débris cellulaires de s’accumuler.
Ainsi, plutôt que de simplement bloquer EP2, il pourrait également être bénéfique de réduire ce signal « ne me mange pas » dans les cellules sénescentes, suggère cette recherche. Mais le CD47 se trouve sur toutes les cellules vivantes, les scientifiques ne peuvent donc pas simplement en réduire le nombre dans tout le corps.
Une enzyme spécifique modifie le CD47 sur les cellules sénescentes et, dans l’étude de 2023, le blocage de l’enzyme a permis d’épargner aux macrophages les effets du CD47. Par conséquent, le blocage de l’enzyme pourrait être une approche plus sélective pour affaiblir le signal « ne me mange pas » sur les cellules sénescentes, a déclaré Povsin.
Un long chemin vers des traitements pour les personnes
Traduire ces idées en traitements anti-âge pour les humains serait un succès majeur dans la science du vieillissement, mais les experts affirment qu’il reste des problèmes importants à surmonter.
Bien que le blocage d’EP2 ait donné des résultats cohérents chez les souris de laboratoire, les rongeurs sont génétiquement identiques et élevés dans des environnements contrôlés. Les humains sont intrinsèquement plus variables dans leur biologie et dans les facteurs environnementaux auxquels ils sont exposés, ce qui introduit des facteurs de confusion qui devraient être pris en compte, a déclaré de Maeyer.
De plus, dans les essais cliniques, les médicaments bloquant l’EP2 ont jusqu’à présent été explorés comme traitements contre le cancer, mais ils sont « sous-explorés » dans le contexte du vieillissement, a-t-il ajouté.
Les médicaments ciblant le CD47 en sont à un stade de développement encore plus précoce. Dans la recherche de 2023 de Max Planck, l’équipe a utilisé à la fois des macrophages humains et de souris dans ses expériences, mais l’approche n’a pas encore été testée comme traitement anti-âge chez des souris vivantes ou des humains.
En 2020l’équipe de de Maeyer a utilisé une stratégie différente pour rajeunir les macrophages chez les personnes âgées. Ils ont bloqué une protéine appelée p38, dont l’activité était élevée dans les macrophages des personnes âgées. Le blocage de la protéine a aidé les macrophages à mieux reconnaître et manger les cellules mourantes lors de tests spécifiques.
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Dans cette étude, l’équipe a administré à des adultes âgés de 65 ans et plus un médicament expérimental appelé losmapimod pour bloquer p38. Bien qu’il ait aidé à restaurer la fonction de leurs cellules immunitaires, il n’était pas adapté à une utilisation à long terme car il provoquait des problèmes de foie lors d’essais ultérieurs, a déclaré de Maeyer.
Dans leurs études sur la souris, l’équipe d’Andreasson a pu bloquer EP2 sans provoquer d’effets secondaires négatifs. Mais elle a prévenu que nous « devons vraiment approfondir la recherche et confirmer tout cela chez les humains ».
« La prochaine étape logique », a-t-elle déclaré, « serait de trouver un moyen d’inhiber ce récepteur de manière sûre ».
Cet article est uniquement à titre informatif et ne vise pas à offrir des conseils médicaux.
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