Une variante génétique triple le risque de contracter la maladie d’Alzheimer – l’accumulation de graisse dans les cellules cérébrales pourrait en être la cause, selon une étude

Une variante du gène appelée APOE4 augmente considérablement le risque de maladie d’Alzheimer à apparition tardive, la forme de démence la plus courante. Aujourd’hui, de nouvelles recherches révèlent le véritable rôle d’APOE4 dans cette maladie, et une nouvelle étude identifie un moyen possible de la traiter.

Historiquement, les scientifiques qui étudient La maladie d’Alzheimer se sont concentrés sur deux protéines qui s’accumulent dans le cerveau des patients : la bêta-amyloïde et la protéine tau. Cependant, il y a une « troisième chose à laquelle les gens n’ont pas prêté attention jusqu’à récemment », a déclaré le co-auteur de l’étude. Li Huei Tsaineuroscientifique au MIT. Cette troisième chose est l’accumulation de gouttelettes de graisse, ou lipides, dans le cerveau, a-t-elle déclaré à Live Science.

Le gène APOE fabrique des protéines responsables du transport des graisses autour des cellules du corps et du cerveau. Une version du gène appelée APOE4, qui augmente de trois à 12 fois le risque d’apparition tardive de la maladie d’Alzheimer, produit des protéines moins efficaces dans cette fonction, a déclaré Tsai. Mais la manière dont APOE4 affecte différentes cellules cérébrales n’est pas clairement comprise.

L’équipe de Tsai s’efforce de combler cet écart depuis environ une décennie.

« APOE4 peut influencer de nombreux types de cellules différents », a-t-elle souligné. « Il ne s’agit pas seulement d’un type de cellule. »

Se concentrer sur les indices

Lors de recherches antérieures en laboratoire, l’équipe de Tsai a découvert que APOE4 provoque une accumulation du cholestérol dans les astrocytes, des cellules cérébrales en forme d’étoile qui soutiennent la fonction des neurones. Les analyses génétiques suggèrent que la variante génétique pourrait perturber la façon dont ces cellules traitent les graisses.

Une autre étude s’est concentrée sur les oligodendrocytes, des cellules qui aident à isoler les fils sortants des neurones avec une matière grasse appelée myéline. Ce matériau aide les neurones à envoyer des messages plus efficacement. APOE4 a causé les oligodendrocytes d’accumuler du cholestérol. Ainsi, chez des souris de laboratoire, l’équipe a utilisé un médicament pour aider les cellules à se débarrasser de ce surplus de cholestérol, ce qui a amélioré la capacité des cellules à produire de la myéline et les performances des souris aux tests cognitifs.

Dans leur dernière recherche, publiée jeudi 15 octobre dans la revue Cellule souchel’équipe de Tsai s’est penchée sur la question de savoir pourquoi APOE4 provoque l’accumulation de graisse en premier lieu.

Ils ont utilisé des cellules souches pour cultiver des oligodendrocytes porteurs d’APOE4, puis ont activé ou désactivé des gènes spécifiques pour voir s’ils augmentaient ou diminuaient la formation de gouttelettes de graisse. Ce criblage a mis en évidence un groupe majeur de gènes impliqués dans la communication de cellule à cellule, appelé voie de signalisation Wnt. Cela comprenait un gène clé appelé DKK1, qui agit comme un frein sur ce système de signalisation.

La désactivation de DKK1 – essentiellement en soulevant le frein – a réduit la concentration de gouttelettes de graisse dans les cellules, a découvert l’équipe.

Dans des échantillons de tissus cérébraux provenant de donneurs d’organes avec APOE4l’équipe a également trouvé des signes de faible signalisation Wnt. Cette découverte « établit un lien très fort » entre la voie de signalisation et la formation de gouttelettes de graisse, a déclaré Rosie Jacksonbiologiste cellulaire à l’Université de Dundee qui n’a pas participé à cette étude.

Les effets de l’APOE4 dans le cerveau

Les chercheurs ont ensuite étudié exactement comment la signalisation Wnt était perturbée dans les oligodendrocytes.

APOE4 semble diminuer l’apport aux cellules d’une protéine qui aide à relayer les signaux Wnt. Cette protéine utile était décomposée par une enzyme dont les niveaux avaient été augmentés par l’APOE4. Chez la souris, l’équipe a utilisé un médicament pour bloquer cette enzyme supplémentaire, et le traitement a finalement rétabli la signalisation Wnt normale, réduit l’accumulation de graisse et aidé les cellules à produire correctement de la myéline.

Cela pourrait changer la façon dont les scientifiques envisagent le traitement de la maladie d’Alzheimer, a déclaré Jackson. Cela « ouvre une nouvelle vague de thérapies potentielles » qui pourraient cibler les graisses accumulées, plutôt que de s’attaquer uniquement aux bêta-amyloïdes et aux protéines tau, a-t-elle déclaré.

« Je pense que cela devient une idée très courante dans le domaine : nous allons avoir besoin de plusieurs médicaments ciblant des éléments légèrement différents », a-t-elle déclaré à Live Science. « Et le ciblage des lipides en sera un élément très important. »

Cela dit, les résultats n’ont pas encore été confirmés chez l’homme.

« Il est très encourageant de constater que faciliter la clairance et le mouvement des lipides constitue une voie thérapeutique potentielle », a déclaré le co-auteur de l’étude. Joël Blanchardneuroscientifique à l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï. La question est de savoir comment y parvenir de manière sûre et efficace chez les humains, a-t-il déclaré.

Blanchard a dirigé d’autres recherches qui soulignent les effets de l’APOE4 au-delà des graisses et de la myéline. La variante génétique peut affecter les cellules qui soutiennent les vaisseaux sanguins dans le cerveau en provoquant des cicatrices et en contribuant à l’accumulation de bêta-amyloïde. Cela peut aussi jouer avec les « collecteurs de déchets » à l’intérieur des astrocytesconduisant à nouveau à une accumulation de protéines nocives.

Alors que les cellules possédant d’autres versions du gène APOE peuvent consacrer beaucoup d’énergie à la dégradation des protéines, les cellules porteuses d’APOE4 consacrent toute leur énergie au stockage des graisses, a déclaré Blanchard.

Mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment résoudre le problème, a-t-il déclaré. Espérons que cibler le stockage des graisses « pourrait sauver non pas une seule chose, mais plusieurs choses qui ne vont pas au cours de la maladie d’Alzheimer », a-t-il déclaré à Live Science.

Cet article est uniquement à titre informatif et ne vise pas à offrir des conseils médicaux.