En 2007, des scientifiques ont publié un papier qui a établi une recette pour un nouveau type de biochimie. La méthode permettrait aux scientifiques de voir ce qui se passe dans les organismes en temps réel.
Les glycanes sont l’une des trois principales classes de biomolécules (avec les protéines et les acides nucléiques) et ont été impliqué dans l’inflammation et la maladiemais les scientifiques avaient trouvé difficile de les visualiser. Pour ce faire, Bertozzi s’est appuyé sur une approche chimique mise au point par les biochimistes K. Barry Sharpless, de Scripps Research, et Morten Meldal, de l’Université de Copenhague.
Sharpless avait présenté un vision pour « click chimie » » – un moyen de construire rapidement des molécules biologiques complexes en assemblant des sous-unités plus petites.
Les molécules biologiques ont souvent des squelettes liés carbone atomes, mais les atomes de carbone ne souhaitent pas se lier. Cela signifiait qu’historiquement, les chimistes devaient utiliser des processus minutieux en plusieurs étapes qui utilisaient plusieurs enzymes et laissaient des sous-produits indésirables. C’était bien pour un laboratoire mais mauvais pour la production en masse de biomolécules destinées aux produits pharmaceutiques.
Sharpless s’est rendu compte qu’ils pouvaient simplifier et étendre le processus s’ils pouvaient assembler des molécules simples possédant déjà une structure en carbone complète. Ils avaient juste besoin d’un connecteur rapide, puissant et fiable.
Séparément, Sharpless et Meldal sont tombés sur le connecteur critique : une réaction chimique entre les composés azoture et alcyne. L’astuce consistait à ajouter du cuivre comme catalyseur.
Le réaction était extrêmement puissant et rapide, et il s’est produit plus de 99,9% du temps, sans produire de sous-produits.
Mais pour Bertozzi, il y avait un problème : le cuivre est très toxique pour les cellules.
Bertozzi a donc parcouru la littérature pour concevoir une chimie du clic sans danger pour les cellules vivantes. Elle a trouvé la réponse dans des travaux vieux de plusieurs décennies : l’azide et l’alcyne réagiraient de manière « explosive », sans avoir recours à un catalyseur, si l’alcyne était forcé de prendre une forme d’anneau.
En 2004, son équipe a démontré que cette réaction pourrait être utilisée pour attacher des molécules d’azoture à des cellules vivantes sans leur nuire. Et en 2007, Bertozzi et ses collègues ont utilisé sa méthode pour visualiser les glycanes dans les cellules vivantes de hamster.
Son processus consistait à incorporer une molécule de glucide modifiée avec de l’azoture dans les glycanes des cellules vivantes. Lorsqu’ils ont ajouté une molécule d’alcyne en forme d’anneau liée à une protéine fluorescente verte, l’azide et l’alcyne se sont cliqués et la protéine verte brillante a révélé l’emplacement des glycanes dans la cellule.
Bertozzi a surnommé le processus « chimie du clic bioorthogonal » – ainsi nommé parce qu’il serait orthogonal – c’est-à-dire n’interférerait pas avec – les processus biologiques se produisant dans la cellule. Ses travaux se sont révélés cruciaux pour comprendre comment les petites molécules se déplacent dans les cellules vivantes. Il a été utilisé pour suivre glycanes chez le poisson zèbre embryons, pour voir comment les cellules cancéreuses se protègent des attaques immunitaires grâce aux molécules de sucreet développer des « traceurs » radioactifs pour imagerie biomédicale. Et plus largement, la chimie du clic a dynamisé le processus de découverte de médicaments.
En 2022, Sharpless, Meldal et Bertozzi ont obtenu le prix Nobel de chimie pour leurs travaux sur la chimie du clic.
