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CRISPR a lancé un âge d’or de la recherche génétique – mais dans la nature, il existe des centaines de systèmes similaires dotés d’un potentiel inexploré pour l’édition génétique. Aujourd’hui, les scientifiques ont fait d’énormes progrès pour expliquer le fonctionnement d’un système énigmatique appelé SPARDA.
CRISPR les systèmes ont permis aux scientifiques de modifier les informations génétiques plus facilement que jamais. Bien qu’il soit surtout connu pour son utilisation dans l’édition génétique, CRISPR est en réalité un système de défense immunitaire bactérien adapté qui a été réutilisé pour un usage humain.
Argonautes moléculaires
Co-auteur de l’étude Mindaugas Zarembabiochimiste à l’Université de Vilnius en Lituanie, a déclaré à Live Science qu’avant les nouveaux travaux, les chercheurs n’avaient mené que des études limitées sur les systèmes SPARDA. Ils avaient établi que les protéines qui composent le système adoptent une approche kamikaze de la défense cellulaire, protégeant la population bactérienne plus large contre l’ADN étranger, y compris l’ADN flottant appelé plasmides et les virus appelés phages.
« Il a été démontré que les systèmes SPARDA protègent les bactéries des plasmides et des phages en dégradant l’ADN des cellules infectées et des envahisseurs, tuant ainsi la cellule hôte tout en empêchant en même temps la propagation de l’infection au sein de la population bactérienne », a déclaré Zaremba.
Le fonctionnement de SPARDA au niveau moléculaire est resté flou, ce qui a incité Zaremba et son équipe à utiliser le Outil d’analyse de protéines IA AlphaFoldparmi une suite d’autres techniques d’analyse, pour approfondir la configuration de SPARDA. AlphaFold utilise l’apprentissage automatique pour prédire la forme 3D des protéines en fonction de la séquence de leurs éléments constitutifs sous-jacents.
Le système SPARDA est construit à partir de protéines argonautes, nommées pour leur ressemblance avec les poulpes argonautes (Argonaute). Les protéines étaient initialement identifié chez les plantes, où les semis affectés par des mutations de ces protéines ont développé des feuilles étroites qui rappelaient aux scientifiques les tentacules d’une pieuvre. Ces protéines argonautes sont conservées au cours de l’évolution et sont présentes dans les cellules des trois règnes de la vie.
L’analyse de Zaremba a porté sur les systèmes SPARDA sélectionnés au hasard parmi deux bactéries différentes. Le premier, Xanthobacter autotrophicus, est un microbe vivant dans le sol qui évite la lumière du soleil et construit sa nourriture à partir d’azote d’origine locale. La seconde, Enhydrobacter aérosaccusa été découvert pour la première fois dans le lac Wintergreen du Michigan et est doté d’airbags intégrés qui l’aident à flotter dans les environnements aquatiques.
L’équipe de Zaremba a extrait les systèmes SPARDA de ces bactéries et les a placées dans un organisme modèle fiable. E. coli pour étudier. Une analyse moléculaire a révélé que chacune de leurs protéines argonautes comprenait une « région d’activation » critique. Ils ont appelé cette zone le relais bêta, car elle ressemblait à des relais électriques qui contrôlent les machines en passant d’un état « marche » à un état « arrêt ».
Lorsque les systèmes SPARDA détectaient des menaces externes, ces interrupteurs changeaient de forme. La nouvelle forme a permis aux protéines de former des complexes avec d’autres protéines argonautes activées. Lorsque cela se produit, les protéines s’alignent comme des soldats en parade, formant de longues chaînes en spirale. Ces chaînes coupent tout ADN environnant qu’elles rencontrent dans une réaction extrême qui n’épargne ni l’hôte ni l’envahisseur. Cela empêche l’infection de se propager à d’autres cellules.
L’équipe de Zaremba a ensuite utilisé AlphaFold pour rechercher des relais bêta dans des protéines bactériennes similaires. Les mêmes commutateurs sont apparus à plusieurs reprises, ce qui suggère que les relais sont une caractéristique universelle de ce type de protéine.
SPARDA dans le diagnostic
SPARDA est essentiel à la défense bactérienne, mais l’équipe de Zaremba affirme que le système pourrait également aider les humains.
L’activation de SPARDA est une manœuvre de dernier recours pour les cellules bactériennes, à utiliser uniquement lorsqu’une infection est définitivement présente. Par conséquent, le système comprend un système de reconnaissance incroyablement précis pour repérer l’ADN étranger qui justifierait l’autodestruction.
Les chercheurs pourraient réutiliser le système à des fins de diagnostic, a suggéré Zaremba. Dans ce scénario, le relais bêta pourrait être modifié pour être activé uniquement lorsqu’une séquence génétique d’intérêt est identifiée – il ne réagirait donc qu’au matériel génétique d’un virus de la grippe ou du SRAS-CoV-2, par exemple. Ce mécanisme est à la base des Outils de diagnostic basés sur CRISPR.
Les diagnostics CRISPR, cependant, sont actuellement limités dans leur fonction : ils reconnaissent les cibles uniquement lorsque certaines séquences d’ADN, appelées séquences PAM, les flanquent. Ces séquences sont comme les broches au bout d’une fiche ; s’ils ne correspondent pas à une prise, le système ne sera pas alimenté. Cela signifie qu’il est essentiel de choisir la bonne protéine CRISPR pour correspondre à une cible particulière.
« Nous savons déjà que les systèmes SPARDA ne nécessitent pas de séquence PAM », a déclaré Zaremba. Cela signifie qu’ils pourraient agir comme un adaptateur universel, donnant plus de flexibilité aux futurs diagnostics ADN et, à terme, améliorant les tests dans la détection d’une gamme de germes.
La recherche CRISPR a remporté un prix Nobel et a changé la science pour toujours. Bien que la recherche SPARDA en soit à un stade de recherche bien plus précoce, son fonctionnement interne suggère que la conception de minuscules organismes pourrait être riche d’enseignements pour les plus grandes questions scientifiques.
