Le premiers antibiotiques ont rendu curables des infections autrefois mortelles, et leurs premiers développeurs ont été récompensé par un Nobel. Mais ces médicaments miracles ont vite révélé leur talon d’Achille : lorsque les antibiotiques sont surutilisés, ils deviennent moins efficaces à mesure que les bactéries qu’ils sont censés tuer évoluer pour avoir des stratégies d’évasion. Cette faille a incité les scientifiques à rechercher des solutions alternatives.
Une alternative aux antibiotiques est la phagothérapie, qui exploite les virus pour attaquer les cellules bactériennes. Conçu il y a plus d’un sièclela phagothérapie a été abandonnée à mesure que les antibiotiques ont pris de l’importance, mais récemment, ce domaine a connu une résurgence. Dans « La médecine vivante : comment un remède salvateur a failli être perdu – et pourquoi il nous sauvera en cas d’échec des antibiotiques » (St. Martin’s Press, 2024), journaliste scientifique Lina Zeldovitch raconte l’histoire complexe de la phagothérapie et de ses partisans tout en soulignant comment le traitement pourrait sauver l’humanité à l’avenir.
Le chuchoteur de phages
Biswajit Biswas a sorti une seringue pleine de phage et l’a injecté à ses souris de laboratoire, l’une après l’autre. Les souris n’étaient pas malades, donc il n’utilisait pas de phages comme médicament. Il voulait simplement savoir combien de temps les phages persisteraient à l’intérieur des souris – une expérience similaire à celle que (Giorgi) Eliava et (Félix) d’Hérelle ont menée autrefois pour comprendre jusqu’où les phages pouvaient voyager dans le corps des rongeurs. Dans environ une journée, Biswas testerait le sang des souris pour voir si les phages flottaient encore à l’intérieur d’elles. En règle générale, la plupart des phages disparaissaient car ils étaient rapidement filtrés par le foie et la rate, mais parfois une infime fraction restait. Biswas récoltait les survivants, les cultivait – et les réinjectait aux souris.
Biswas travaillait sur ce projet non conventionnel au milieu des années 1990, dans le laboratoire de Carl Merrillun scientifique du NIH et un des premiers passionnés des phages qui envisageait de les utiliser pour traiter des maladies. Leurs souris subissaient des analyses de sang à peu près au même moment où (Alexander) Sandro (Sulakvelidze) et (Glenn) Morris avaient leurs premières conversations sur les phages et préparaient leur VRE (entérocoque résistant à la vancomycine) propositions. Géographiquement, les deux équipes n’étaient pas loin l’une de l’autre. Tous deux étaient situés dans le Maryland. Tous deux considéraient les phages comme des agents médicinaux, ce que le reste du domaine médical considérait comme absurde.
Merril, cependant, a abordé le problème sous un angle différent. Plutôt que de traiter des souris malades avec des phages, il souhaitait savoir combien de temps les médicaments pouvaient survivre à l’intérieur d’une créature. Chez les humains et les animaux, le foie, la rate et le système immunitaire luttent contre les envahisseurs étrangers et les filtrent rapidement. Merril voulait savoir combien de temps les phages pouvaient persister avant d’être engloutis par les mécanismes de défense naturels de l’organisme. Il voulait également savoir si les phages pouvaient évoluer pour éviter d’être dévorés. En sélectionnant manuellement les phages survivants et en les réinjectant à nouveau, Biswas et Merril espéraient trouver des réponses.
« C’était un processus de sélection », explique Biswas. « Je cultivais des phages et je les injectais par voie intraveineuse et intrapéritonéale à des souris, et le lendemain, après treize ou dix-huit heures, je saignais les souris, je prenais ces phages et je les cultivais à nouveau – passage après passage. » C’était une méthode proche de celle décrite par d’Hérelle dans son livre « Le bactériophage et le phénomène de guérison », traduit par Eliava.
Originaire d’Inde, Biswas a suivi la tradition de sa famille et a obtenu un diplôme en médecine vétérinaire. Travaillant dans l’élevage au milieu des années 1980, il a observé avec une inquiétude croissante l’utilisation croissante d’antibiotiques, à la fois pour lutter contre les infections et pour engraisser les animaux. En cherchant des alternatives possibles, il est tombé sur une littérature scientifique fascinante remontant au début du XXe siècle, lorsque les expériences réussies de d’Hérelle sur les phages ont incité les médecins à les utiliser d’abord pour traiter des maladies.
C’est une mise en accusation des êtres humains, de leur cupidité et de leur mauvaise utilisation des choses.
Carl Merril, commentant « Arrowsmith »
Entre 1930 et 1935, le lieutenant-colonel J. Morison, médecin britannique, inspiré par les travaux de d’Hérelle, a utilisé des phages lors d’épidémies de choléra en Inde, à des fins de traitement et de prévention. En 1932, il a signalé peu de décès dus au choléra dans la région de Naogaon traitée aux phages, contre 474 décès dans la région de Habiganj qui a refusé d’utiliser le traitement.
« J’ai lu un article selon lequel les Britanniques utilisaient des bactériophages du Gange pour traiter le choléra », explique Biswas. « Ils ont inoculé un puits d’eau dans un village, ce qui a réduit l’incidence du choléra. »
En tant que vétérinaire en Inde, Biswas n’avait aucun moyen d’expérimenter les phages. Mais ensuite, comme Sandro, il est venu aux États-Unis dans les années 1990 pour préparer son doctorat. Il a atterri au même endroit que Sandro, à l’Université du Maryland. Là, il trouva un allié en la personne de Merril, également fasciné par les mangeurs de bactéries. En tant que scientifique du NIH, Merril a vu les antibiotiques perdre de leur efficacité et savait que la médecine avait besoin d’une alternative. « Quand j’ai commencé ma carrière dans les années 1970, nous pensions que les antibiotiques fonctionnaient bien. Dans les années 1990, il était clair que nous allions avoir un problème. Je pensais que les phages valaient la peine d’être essayés. »
Merril s’était intéressé aux bactériophages après avoir suivi un cours d’été à Cold Spring Harbor dans les années 1970. Le cours était axé sur la biologie fondamentale des phages, mais pour Merril, il laissait deux grandes questions sans réponse.
« Pourquoi ne les utilisons-nous pas pour traiter les maladies infectieuses ? » Merril a demandé à son professeur. L’homme lui a dit d’aller lire « Arrowsmith » de Sinclair Lewis – le livre même qui a enthousiasmé d’Hérelle au printemps 1925, peu de temps avant qu’il ne guérisse de manière si spectaculaire la peste en Égypte. L’intention du professeur était de montrer à Merril pourquoi les phages étaient devenus discrédités, mais ce n’est pas ce qu’il a découvert. En fait, Merril s’est rendu compte que son professeur avait probablement survolé le livre, s’il l’avait lu. « Il n’a pas lu ‘Arrowsmith’, car si vous le lisez très attentivement, ce n’est pas une accusation contre le phage », explique Merril. « C’est une mise en accusation des êtres humains, de leur cupidité et de leur mauvaise utilisation des choses. »
L’autre grande question de Merril concernait ce qui arrive aux phages une fois qu’ils pénètrent dans le corps humain – en particulier, le système circulatoire. Est-ce que le système immunitaire les détruire ? À quelle vitesse ? Certains peuvent-ils persister ? À partir d’expériences initiales d’injection de phages à des souris, il a découvert qu’avant même que les cellules du système immunitaire n’engloutissent les bactériophages en tant qu’organismes étrangers, le foie et la rate les éliminaient par filtration. « Ma prochaine question était : pouvons-nous trouver une souche de phage qui ne serait pas absorbée par le foie ? » il se souvient. « Une telle souche serait plus efficace. »
Merril faisait partie d’un comité qui supervisait les recherches doctorales de Biswas, et un jour, ils ont commencé à parler. « Je lui ai dit que j’avais déjà utilisé des phages au cours de mes études supérieures pour créer une bibliothèque de phages principalement destinée aux travaux de biologie moléculaire », se souvient Biswas. Merril était intéressé. « J’aimerais essayer d’utiliser des bactériophages pour surmonter les problèmes de résistance aux antibiotiques », a-t-il déclaré à Biswas. « Voudriez-vous venir travailler dans mon laboratoire ? Biswas était intrigué. « J’ai dit : ‘C’est une idée intéressante. Je peux travailler dans ce domaine.' »
Pendant un certain temps après avoir rejoint le laboratoire de Merril, les journées de Biswas consistaient à injecter à des souris des phages contre E. coli et Salmonelle typhimurium puis en faisant leurs analyses de sang pour voir à quelle vitesse les mangeurs de bactéries étaient eux-mêmes mangés, disparaissant de la circulation. Environ un jour plus tard, la plupart des phages avaient disparu, à l’exception d’une infime fraction. Biswas les filtrait – et répétait le processus.
Les premiers tours n’ont pas connu beaucoup de succès. Mais Biswas a ensuite remarqué que le nombre de survivants augmentait. « Étonnamment, après le onzième cycle, nous avons constaté que le titre de phages dans le sang augmentait », se souvient-il. « Nous avons donc isolé ces phages à longue circulation ou à longue nage. » Tout comme d’Hérelle, ils se sont également tournés vers la mythologie grecque, donnant à leurs nouvelles créatures puissantes le nom de Jason et des Argonautes, qui ont navigué sur le navire appelé Argo pour récupérer la Toison d’Or. Bien que techniquement parlant, les phages ne puissent pas nager seuls, ils flottent simplement, Biswajit et Merril aimaient ce terme. « Nous les avons appelés phages Argo1 et Argo2 parce qu’ils étaient de bons nageurs. »
Les deux types de phages Argo sélectionnés par Biswas et Merril n’étaient pas seulement de bons nageurs, ils étaient exceptionnels. Les taux de survie d’Argo1 à 18 heures étaient 16 000 fois plus élevés que ceux de la souche Biswas. Celui d’Argo2 était 13 000 fois plus élevé. Notamment, ces phages Argo fabriquaient également de meilleurs médicaments que leurs frères d’origine. « Les souris survivraient lorsque vous traiteriez avec l’un ou l’autre phage », explique Biswas. « Mais lorsque nous les traitions avec les phages Argo, ils récupéraient beaucoup plus rapidement car les phages persistaient plus longtemps dans leur corps. »
Clause de non-responsabilité
Extrait de « La médecine vivante : comment un remède salvateur a été presque perdu – et pourquoi il nous sauvera lorsque les antibiotiques échouent » par Lina Zeldovich. Copyright © 2024 par l’auteur et réimprimé avec la permission de St. Martin’s Publishing Group.
