Il existe de nombreuses théories sur la manière dont la metformine, un médicament contre le diabète, abaisse le taux de sucre dans le sang, mais les scientifiques pensent désormais avoir découvert la voie principale.
Il s’avère que le médicament, principalement utilisé dans diabète de type 2force les cellules intestinales à absorber et à brûler le glucose supplémentaire. Pour y parvenir, il s’attaque aux mitochondries des cellules intestinales, leurs générateurs d’énergie internes.
Bien que la metformine ait été utilisée pour la première fois chez des patients du années 1990les scientifiques ne savent pas exactement comment cela fonctionne.
« Chaque année, un nouveau mécanisme pour la metformine apparaît qui indique que le mécanisme de l’année dernière était erroné », a déclaré le co-auteur de l’étude. Navdeep Chandelbiochimiste à la Northwestern University.
Une partie du problème réside dans le fait que la metformine affecte plusieurs organes. « La metformine a un mécanisme d’action complexe, avec des effets sur plusieurs organes et sur différents aspects du métabolisme, ce qui rend difficile l’identification d’un mécanisme unique expliquant tous ses effets », Manuel Vázquez Carrerachercheur en pharmacologie à l’Institut de recherche de Sant Joan de Déu qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré à Live Science dans un e-mail.
Certaines études suggèrent que la metformine entraîne une consommation de glucose par les cellules intestinales. étude animale publiée l’année dernière ont proposé que le médicament provoque le déplacement du glucose de la circulation sanguine vers les intestins, où les bactéries intestinales peuvent ensuite le décomposer. D’autres recherches ont mis l’accent sur le foie, proposant que le médicament abaisse le taux de glucose dans le sang en inhibant la gluconéogenèse, un processus dans lequel le foie produit du glucose à partir d’autres molécules, généralement pour réguler le taux de sucre pendant le jeûne ou l’exercice.
Les scientifiques qui étudient l’action du médicament sur le foie ont découvert que la metformine interagit avec un vaste complexe de protéines à l’intérieur des mitochondries. Appelé complexe mitochondrial I, il joue un rôle clé dans la génération de la principale monnaie énergétique des cellules : la molécule adénosine triphosphate (ATP).
Cependant, la théorie selon laquelle la metformine agit principalement en ciblant ce complexe a été rapidement rejetée. Cela est dû au fait que la concentration du médicament dans le foie est trop faible pour exercer un effet, a expliqué Vázquez Carrera.
Mais ailleurs dans le corps, c’est une autre histoire. Dans une étude récente, publiée en mai dans la revue Métabolisme naturelChandel et ses collègues ont découvert que la metformine agit en ciblant le complexe mitochondrial I, mais pas dans le foie mais dans les intestins, où le médicament s’accumule à des concentrations plus élevées.
Leur premier indice est venu lorsqu’ils ont comparé les métabolites présents dans le sang des personnes prenant de la metformine et de celles non exposées au médicament. Pour un métabolite, appelé citrulline, ils ont constaté la plus forte baisse de concentration après une dose de metformine. Ce métabolite sanguin est produit presque exclusivement par les mitochondries des cellules intestinales, révélant que le médicament affecte les mitochondries intestinales.
Dans d’autres expériences, l’équipe a génétiquement modifié des souris afin qu’elles disposent d’une réserve pour le complexe I dans les intestins. La sauvegarde était une enzyme différente qui remplit une fonction similaire mais n’est pas affectée par la metformine. Cela signifiait que si le médicament agissait en inhibant le complexe I, les souris équipées de sauvegardes pourraient contourner les effets du médicament. Lorsque les chercheurs ont administré de la metformine à ces souris, ils ont constaté que le médicament était beaucoup moins efficace pour abaisser les taux de citrulline dans le sang, ce qui suggère que la metformine agit sur le complexe I dans les cellules intestinales.
En plus d’affecter la citrulline, la modification génétique a également réduit de 80 % les effets de la metformine sur la glycémie, a déclaré Chandel. Cela signifie que l’inhibition du complexe I est probablement le principal mécanisme à l’origine des effets aigus du médicament, a-t-il ajouté.
Les mitochondries peuvent générer environ 30 molécules d’ATP à partir d’une molécule de glucose, mais lorsque ces centrales électriques sont bloquées, la cellule tente de compenser en exécutant une chaîne de production d’ATP moins efficace. Cette voie alternative, appelée glycolyse, ne génère que deux molécules d’ATP par molécule de glucose. Les chercheurs ont fait valoir qu’en inhibant les mitochondries intestinales, la metformine pourrait forcer les cellules à séquestrer et à brûler autant de glucose que possible avec cette stratégie moins efficace. À son tour, cela abaisse le taux de sucre dans le sang.
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Ils ont pu le montrer chez des souris de laboratoire. La metformine a provoqué l’accumulation de glucose dans les cellules intestinales de souris normales, et non dans celles portant des enzymes de secours, ce qui suggère que les cellules dont les mitochondries sont bloquées usurpent les réserves de glucose pour effectuer la glycolyse à la place.
« Une grande partie des preuves mécanistiques proviennent de souris mâles, donc on ne sait pas exactement dans quelle mesure les résultats se traduisent chez les humains et s’il existe des effets spécifiques au sexe », a noté Vázquez Carrera.
La majeure partie de l’activité hypoglycémiante de la metformine – environ 80 % – impliquait le complexe I, mais il est probable que le médicament ait des cibles supplémentaires. Dans leurs futurs travaux, Chandel et ses collègues visent à explorer comment le médicament affecte d’autres aspects de la biologie du corps, comme le foie ou le microbiome intestinal.
Cet article est uniquement à titre informatif et ne vise pas à offrir des conseils médicaux.
