Les cellules « zombies » pourraient être à l’origine d’une forme courante d’épilepsie

La destruction des cellules « mortes » dans le cerveau pourrait aider à soulager une forme courante d’épilepsie, suggère une nouvelle étude en laboratoire.

Dans la recherche, publiée dans la revue Annales de neurologieles chercheurs ont découvert que l’élimination des cellules cérébrales endommagées mais éternelles dans des modèles murins d’épilepsie améliorait la mémoire des rongeurs et réduisait leur nombre de crises. La recherche s’est concentrée sur épilepsie du lobe temporal (TLE), le trouble épileptique le plus répandu au monde, qui touche environ 50 millions de personnes dans le monde.

Les résultats pourraient aider les chercheurs à développer les premiers médicaments modificateurs de la maladie pour le TLE, c’est-à-dire des médicaments qui s’attaquent réellement aux causes de la maladie, plutôt que de simplement traiter les symptômes, affirment les auteurs de l’étude. Les médicaments anticonvulsivants disponibles réduisent le nombre et la gravité des crises, mais ne s’attaquent pas à leur cause profonde, et les patients qui ne bénéficient pas beaucoup de ces médicaments peuvent nécessiter une chirurgie cérébrale ou des appareils de stimulation nerveuse.

Tuer des zombies

Le TLE peut survenir après un traumatisme crânien ou une infection et, plus rarement, il peut avoir des causes génétiques. Mais on ne sait toujours pas exactement comment ces facteurs sont liés aux convulsions et à la perte de mémoire.

Entre-temps, une nouvelle idée a émergé autour du rôle des cellules « zombifiées » dans l’épilepsie.

Lorsque les cellules sont endommagées, elles subissent souvent une mort cellulaire programmée, ce qui les amène à s’autodétruire. Mais certaines cellules entrent plutôt dans une étape appelée sénescence, dans laquelle elles ne se divisent plus comme le font les cellules saines mais refusent toujours de mourir.

Co-auteur de l’étude Patrick Forcellipharmacologue à l’Université de Georgetown, a déclaré à Live Science que l’influence de ces cellules était un sujet brûlant parmi les neuroscientifiques. « On estime de plus en plus que la sénescence cellulaire pourrait jouer un rôle important dans toute une série de troubles cérébraux », a-t-il déclaré.

Son équipe a remarqué que ces cellules zombies se comportaient de la même manière que les cellules cérébrales au tout début d’une crise. Les zones cérébrales zombies et pré-épileptiques développent des cicatrices tissulaires, appelées fibrose. Dans leur nouvel article, Forcelli et ses collègues ont demandé si le retrait des cellules sénescentes du cerveau pouvait modifier les symptômes du TLE.

L’équipe a commencé par rechercher des signes de sénescence dans les cerveaux affectés par le TLE. Certains patients atteints de TLE se font retirer des parties de leur cerveau pour aider à réduire ou éliminer leurs convulsions. Les scientifiques ont comparé des échantillons de tissus cérébraux de ces patients avec des échantillons autopsiés de personnes sans TLE.

Notamment, le groupe non-TLE était nettement plus âgé que le groupe TLE, a déclaré Forcelli. Malgré cela, le groupe épileptique avait en moyenne cinq fois plus de cellules sénescentes dans ses échantillons de tissus.

Ensuite, dans des modèles murins de TLE, l’équipe a montré que les animaux présentaient également plus de signes de sénescence dans leur cerveau que les souris sans convulsions. Ces signes de sénescence étaient le plus fortement liés aux microglies, des cellules qui font partie du système immunitaire interne du cerveau. Les microglies dysfonctionnelles sont de plus en plus impliquées dans les maladies cérébrales, notamment démence.

L’équipe a ensuite essayé d’éliminer les cellules sénescentes des souris. Ils ont donné à certaines souris une combinaison de dasatinib, un médicament contre la leucémie, et de quercétine, un pigment végétal anti-inflammatoire. Ce cocktail insolite a été présenté à plusieurs reprises dans recherches antérieures épuiser le nombre de cellules sénescentes ; ces traitements sont connus sous le nom de sénolytiques.

James Kirklandun gérontologue du centre médical Cedars-Sinai qui a identifié le premier les effets sénolytiques des deux composés, a déclaré à Live Science qu’ils ciblent les voies que les cellules sénescentes utilisent pour résister à la mort cellulaire normale.

Le dasatinib a été approuvé comme traitement contre le cancer par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, tandis que la quercétine est actuellement réglementée en tant que supplément et ingrédient alimentaire et est reconnu comme étant sans danger pour l’usage humain. Des essais seraient nécessaires pour évaluer cette combinaison de traitements comme sénolytique chez l’homme.

Un équilibre délicat

Le double traitement a amélioré plusieurs symptômes chez les souris. « Nous avons pu normaliser la fonction de mémoire des souris » et réduire considérablement leurs crises, a déclaré Forcelli. « Nous avons également protégé une large population d’animaux contre le développement de crises, il s’agit donc d’une approche modificatrice de la maladie à cet égard. »

Dans une expérience distincte, l’équipe de Forcelli a tenté d’éliminer toutes les microglies – saines et sénescentes – des souris atteintes de TLE. Cette élimination à grande échelle n’a pas aidé les animaux, en partie parce que les cellules sénescentes se sont révélées résistantes au traitement à large spectre.

« Nous nous sommes débarrassés d’un grand nombre de microglies saines et nous avons laissé les microglies sénescentes », a déclaré Forcelli. Études antérieures ont suggéré que les microglies jouent un rôle à la fois dommageable et protecteur dans l’épilepsie, a-t-il ajouté. L’influence d’une petite population de cellules sénescentes agissant contre une plus grande population de microglies saines pourrait expliquer cette incohérence. Cela suggère également que tout traitement visant les microglies devrait cibler soigneusement les microglies sénescentes.

Forcelli prévoit de mener des recherches plus approfondies pour trouver le meilleur moment pour administrer des traitements sénolytiques potentiels pour le TLE. Par exemple, le médicament devrait-il être administré immédiatement après qu’une personne ait subi un traumatisme crânien, ou pourrait-il encore être efficace une semaine ou un mois plus tard ?

Il a noté que ces suppléments peuvent contenir des ingrédients non répertoriés sur leurs étiquettes ou des niveaux dangereusement élevés de composé actif.

« Il y a un problème avec le contrôle de la qualité parce qu’il y a un manque de réglementation », a déclaré Kirkland. Aux États-Unis, les suppléments ne sont pas soumis à des tests rigoureux de sécurité, d’efficacité et de qualité C’est ce que font les médicaments pharmaceutiques, c’est pourquoi les affirmations sur leurs effets sur le corps sont souvent non testées ou sous-testées.

Heureusement, des essais cliniques rigoureux étudient désormais différents types de sénolytiques. Kirkland a déclaré que les travaux précliniques ont identifié « 60 ou 70 » conditions dans lesquelles les sénolytiques pourraient retarder ou prévenir la maladie. « Un tout nouveau monde arrive », a-t-il conclu.