Les mitochondries – les puissances des cellules – portent un ADN unique qui est muté dans des maladies spécifiques, ce qui fait que les cellules sont affamées d’énergie. Maintenant, les scientifiques ont découvert une molécule de premier plan qui peut inverser les effets des mutations communes derrière ces troubles génétiques.
« Ils (les mutations) peuvent provoquer des maladies très différentes pour lesquelles aucun remède n’est disponible », a déclaré Carlo Viscomiprofesseur agrégé au Département des sciences biomédicales de l’Université de Padova et Padoue Neuroscience Center en Italie.
« Je pense que le document fait vraiment une percée », a déclaré Viscomi, qui n’était pas impliqué dans la recherche mais qui a précédemment collaboré avec certains des auteurs. « Cela peut ouvrir des possibilités incroyables pour ces conditions. »
Une limitation de l’œuvre est qu’elle n’a pas démontré à quel point la molécule fonctionne bien chez un animal ou une personne vivante, a déclaré Viscomi. Mais à l’arrière de la recherche, les scientifiques ont continué à développer une molécule similaire maintenant testé dans un essai avec des humains. Cet essai est géré par Pretzel Therapeutics, dont plusieurs auteurs de l’article sont affiliés à des fondateurs, des consultants, des employés ou des actionnaires. Le procès sera tester la sécurité du médicament chez des individus en bonne santé et l’année prochaine, l’entreprise prévoit de mener un essai avec des personnes atteintes de maladies mitochondriales.
La recherche de fond de l’équipe a été « une étape importante » vers le lancement de l’essai en cours, co-auteur de l’étude Claes Gustafssonun professeur au Département de biochimie médicale et de biologie cellulaire à l’Université de Göteborg en Suède, a déclaré à Live Science.
Maladies « extrêmement variables »
L’ADN dans les mitochondries doit être reproduit à mesure que de nouvelles mitochondries sont faites. L’ADN mitochondrial doit également être réparé après des facteurs comme stress oxydatif l’endommage. Cependant, autour 300 mutations différentes Dans le gène polg, dérailler ce processus de réplication et de réparation en jouant avec l’enzyme chargée du travail: la polymérase gamma (POLG).
Les mutants polg poussent les mutations nocives pour s’accumuler dans l’ADN mitochondrial, ce qui fait supprimer des morceaux de l’ADN au fil du temps, ou les deux. Les maladies Polg entraînent un large éventail de symptômes qui varient entre les personnes et progressent à différents taux en fonction des mutations d’une personne et du nombre d’exemplaires dont ils ont hérité de leurs parents. « C’est extrêmement variable », a déclaré Viscomi à Live Science.
En général, les personnes atteintes de maladies polg survivent entre trois mois et 12 ans Après le début de leurs symptômes.
Parce que des centaines de mutations déclenchent ces conditions, elles seraient difficiles à s’adresser aux approches d’édition génétique, comme Crisprdit William Copelandun chercheur principal et chef du groupe de réplication de l’ADN mitochondrial à l’Institut national des sciences de la santé environnementale aux États-Unis, qui n’a pas été impliquée dans l’étude. Pour cette raison, divers groupes avoir exploré en utilisant de petites molécules pour traiter les maladiesavec un succès limité, il a déclaré à Live Science dans un e-mail.
Ce qui rend la nouvelle étude unique, c’est qu’elle a introduit le « premier médicament spécifiquement ciblé contre les formes mutantes du gène polg », a déclaré Copeland. Et au moins dans les expériences en laboratoire, le médicament semble « améliorer » de manière significative la fonction de la protéine Polg, a-t-il ajouté.
Chasser un médicament prometteur
Les chercheurs ont théorisé que s’ils pouvaient trouver un médicament qui améliorait l’activité de Polg sain, le même médicament pourrait également fonctionner sur des versions mutantes. Ils ont commencé par sélectionner une collection diversifiée de 270 000 composés pour voir comment ils ont eu un impact sur l’activité de la Polg saine. Cela a révélé une molécule prometteuse que l’équipe a ensuite modifié chimiquement, pour augmenter sa puissance et testé sur des mutants communs. Ils ont surnommé la version optimisée de la molécule PZL-A.
Dans l’étude, les chercheurs se sont concentrés sur seulement quatre mutants Polg, plutôt que d’étudier les 300. Cependant, environ 70% des personnes atteintes de maladies Polg portent au moins une de ces quatre mutations, ont-ils noté.
L’équipe a utilisé une technique appelée microscopie électronique cryogénique pour révéler en détail comment la molécule a interagi avec chaque mutant et avec un polg sain. La protéine est composée de trois parties qui s’adaptent: un composant « A » et deux composants « B ». L’analyse a révélé que le composé PZL-A se trouve dans une poche entre A et B. Cette poche se trouve « non affectée par les mutations les plus courantes de maladie (POLG) », ont noté les auteurs dans leur article.
En se liant là-bas, la molécule améliore la stabilité globale de la protéine; Cela, à son tour, stimule sa capacité à reproduire et à réparer l’ADN, que ce soit une mutation présente. « Ils n’ont pas testé toutes les mutations existantes, mais les mutations qu’ils ont testées, ils semblent tous » sauvés « , dans un sens, en utilisant ce composé », a déclaré Viscomi.
Les chercheurs ont soutenu ces résultats initiaux en exécutant des expériences de laboratoire avec des cellules de patients avec les quatre mutations communes qu’ils ont explorées. Premièrement, les chercheurs ont épuisé l’ADN mitochondrial dans les cellules, pour voir à quelle vitesse les cellules pourraient récupérer cet ADN perdu. Les cellules traitées avec le composé ont récupéré leur ADN beaucoup plus rapide que les cellules non traitées, et ont même suivi la version saine de la protéine dans certaines expériences.
« Je n’étais pas préparé à ce résultat – que nous trouverions en fait une pierre qui tuera tous ces oiseaux », a déclaré Gustafsson. « Mais nous l’avons fait. »
Copeland a convenu, disant: « Je suis surpris qu’une si petite molécule puisse stabiliser les formes mutantes de Polg », ainsi que stabiliser et modifier l’activité des versions saines de la protéine.
Les essais cliniques seront nécessaires pour voir si le nouveau composé provoque des effets secondaires inacceptables et s’il a les effets attendus chez l’homme, a déclaré Copeland. Si cela s’avère sûr et efficace, « je suppose que le patient devrait être sous traitement continu pendant la durée de sa vie », a-t-il ajouté.
Un tel traitement répondrait à un besoin non satisfait des personnes atteintes de ces maladies, car les traitements actuels ne visent pas à guérir les conditions mais à Gestion des symptômes des patients.
De plus, Viscomi et Gustafsson ont tous deux noté que l’épuisement de l’ADN mitochondrial est lié aux maladies du vieillissement, y compris les conditions neurodégénératives. Il se peut donc que, au-delà des maladies de Polg, les scientifiques puissent explorer des applications supplémentaires pour le composé.
