On pensait que ces gènes conduisaient à la cécité dans 100 % des cas. Ce n’est pas le cas.

Selon de nouvelles recherches, les variantes génétiques censées causer la cécité chez presque toutes les personnes qui les portent entraînent en réalité une perte de vision dans moins de 30 % du temps.

L’étude remet en question le concept de maladies mendéliennes, ou maladies et troubles attribués à une seule mutation génétique. L’idée est que les maladies mendéliennes, comme la maladie neurologique Huntington et l’hémophilie, un trouble de la coagulation – se transmettent de manière prévisible au sein des familles, et si une personne donnée est porteuse d’une mutation causant la maladie, elle en sera atteinte.

Ces maladies contrastent avec celles causées par de multiples gènes et facteurs environnementaux, ce qui rend leur apparition plus difficile à prédire dans les lignées familiales.

« Ce que nous suggérons, c’est qu’il y a un chevauchement là-bas », Dr Éric Pierceophtalmologiste à la Harvard Medical School et auteur principal de la nouvelle étude, a déclaré à Live Science. En d’autres termes, de nombreuses maladies considérées comme ayant des causes mendéliennes simples pourraient être beaucoup plus complexes qu’on ne le pensait auparavant.

Et cela ne s’applique pas uniquement à la cécité héréditaire. Des résultats similaires ont été trouvés pour d’autres gènes autrefois considérés comme fortement liés aux problèmes de santé. UN Etude 2023 sur l’insuffisance ovarienneune maladie qui provoque l’infertilité et une ménopause précoce, a révélé que 99,9 % des variantes supposées causer la maladie étaient en réalité présentes chez les femmes en bonne santé. Et certains types de diabète héréditaire ont également une génétique plus complexe qu’on ne le pensait auparavant, selon une étude de 2022.

« Nous sommes à une époque où nous en découvrons beaucoup plus sur la complexité de nos génomes », a déclaré Anne Murraygénéticien à l’Université d’Exeter qui a dirigé la recherche sur l’insuffisance ovarienne.

Simple ou complexe ?

Pierce et ses collègues se sont concentrés sur les troubles héréditaires de la rétine (IRD), un groupe de maladies qui entraînent une perte de vision importante, parfois dès l’âge de 10 ans mais certainement avant l’âge de 40 ans, a déclaré le co-auteur de l’étude. Dr Elizabeth Rossinégalement ophtalmologiste à Harvard. Les chercheurs ont découvert les racines génétiques de ces maladies en effectuant des tests génétiques sur les patients affectés et leurs familles.

Mais cette méthode peut conduire à un problème appelé biais de vérification, a déclaré Pierce. Certes, vous apprendrez que certaines variantes génétiques sont associées à la maladie. Mais comme vous étudiez uniquement les personnes atteintes de la maladie et leurs proches, vous n’avez pas une idée claire du nombre de personnes qui possèdent les mêmes variantes génétiques et ne deviennent pas aveugles.

Pour élargir leur vision, les chercheurs ont utilisé les données de deux grandes biobanques contenant des données de séquençage génétique de personnes, ainsi que leurs diagnostics médicaux et informations démographiques. Un, la biobanque All of Usest un programme géré par les National Institutes of Health et comprenait près de 318 000 personnes disposant de données génétiques et de dossiers de santé électroniques au moment de l’étude. L’autre, la biobanque britanniqueest comparativement moins diversifié mais contient des données provenant de 500 000 individus, dont environ 100 000 avec des images de leur rétine soumises à la base de données.

Les chercheurs ont sélectionné les 167 variantes génétiques considérées comme ayant le lien de causalité le plus fort avec les IRD et les ont recherchées dans la base de données All of Us. Ils ont ensuite utilisé les données du dossier de santé pour voir si les personnes atteintes des variantes souffraient d’une perte de vision. À leur grande surprise, selon les codes de diagnostic utilisés, seulement 9,4 à 28,1 % des personnes atteintes des variantes présentaient des signes de troubles de la rétine ou de problèmes de vision.

« On pourrait s’attendre, compte tenu de ce que nous savons sur ces maladies, à ce que près de 100 % des gens soient aveugles », a déclaré Rossin à Live Science. « Mais c’était bien moins que ça. »

Pour valider leurs résultats, les chercheurs se sont tournés vers la biobanque britannique, en utilisant cette fois l’imagerie rétinienne incluse pour rechercher eux-mêmes des preuves d’IRD. Ils ont constaté que seulement entre 16,1 % et 27,9 % des porteurs des variantes génétiques présentaient des signes d’une éventuelle maladie de la rétine.

Les personnes plus âgées et porteuses de ces gènes de maladie rétinienne n’étaient pas plus susceptibles de devenir aveugles. Et il n’y avait aucune autre preuve que leurs résultats étaient dus au fait qu’ils attrapaient des personnes susceptibles de perdre la vue plus tard. Au lieu de cela, dit Pierce, il semble que la complexité de ces maladies mendéliennes présumées ait été sous-estimée.

« La mutation que nous pensions causer la maladie 100 % du temps n’existe pas de manière isolée », a-t-il déclaré. Au lieu de cela, les gens sont porteurs de dizaines, voire de centaines de milliers d’autres gènes, dont certains pourraient protéger contre les maladies de la rétine, a-t-il ajouté.

De nouvelles pistes de traitement

En théorie, ces variantes génétiques protectrices pourraient ouvrir la voie à des moyens de traiter ces troubles de la rétine.

« Il faudra beaucoup de données pour trouver ces types de variantes à faible effet », a déclaré Pierce. « Il y en a probablement beaucoup, chacun contribuant un peu à la protection contre les maladies. »

Il existe de bonnes raisons d’étudier les gènes de patients souffrant de troubles particuliers, a déclaré Murray. Par exemple, la découverte de gènes associés à une maladie, même s’ils n’en sont pas toujours la cause, peut aider les chercheurs à identifier la biologie sous-jacente à la maladie. Dans le cas de l’insuffisance ovarienne, ce type d’études centrées sur le patient a montré que les gènes associés à la réparation de l’ADN sont importants pour la maladie. Mais de telles études doivent néanmoins être prises avec des pincettes.

« Ce n’est que maintenant que nous avons la capacité d’examiner les détails de la séquence génétique de centaines de milliers de personnes », a-t-elle déclaré. Pour en savoir plus, ces bases de données doivent se diversifier, a-t-elle ajouté. Et en même temps, a-t-elle ajouté, les chercheurs biomédicaux ont besoin de meilleurs modèles de laboratoire de maladies dans lesquels tester certaines mutations génétiques et leurs effets.

« Il y a probablement certaines (maladies) pour lesquelles il s’agit vraiment d’une correspondance individuelle », a déclaré Pierce. « Mais ma prédiction serait que la majorité de ces troubles partageront cette nouvelle complexité. »

Les nouvelles découvertes sont apparues le 8 janvier dans le Journal américain de génétique humaine.