Les scientifiques ont annoncé la découverte du premier d’une nouvelle classe prometteuse d’antibiotiques – et cette découverte était inattendue, car ils n’avaient pas cherché de nouveaux médicaments.
Le nouveau composé antibiotique présente une activité prometteuse contre les infections résistantes aux médicaments, notamment celles résistantes à la méthicilline. Staphylocoque doré (SARM) et Enterococcus faeciumgermes connus pour provoquer des infections résistantes chez les patients hospitalisés.
Cependant, l’objectif initial de l’équipe n’était pas de découvrir de nouveaux médicaments. Au lieu de cela, les chercheurs étudiaient comment un antibiotique connu, la méthylènemycine A, était fabriqué par une bactérie vivant dans le sol appelée Streptomyces coelicolor.
Les plantes et les micro-organismes produisent une multitude de composés complexes appelés métabolites secondaires, dont beaucoup possèdent des propriétés médicinales utiles chez l’homme. Comprendre comment ces composés sont fabriqués au sein de ces organismes et comment ils interagissent avec les cellules humaines peut aider les scientifiques à développer des médicaments efficaces à partir de ces produits naturels.
Les modèles de production de ces différentes molécules biologiques sont conservés dans des collections spécifiques de gènes, appelées « groupes de gènes biosynthétiques ». En supprimant des gènes individuels de ces groupes, Alkhalaf et Challis ont pu éliminer des enzymes spécifiques impliquées dans la synthèse de la méthylènemycine A. Cette technique de recherche leur a permis d’arrêter la séquence de réaction à des points clés pour l’étudier de plus près – et elle les a amenés à repérer des composés intermédiaires jusqu’alors inobservés qui sont produits en cours de route.
Cette approche systématique a permis à l’équipe d’isoler deux molécules jamais vues auparavant, qu’ils ont nommées pré-méthylènemycine C et pré-méthylènemycine C lactone. Après avoir utilisé toute une série de techniques pour caractériser minutieusement les structures de ces composés, ils ont étudié l’activité biologique des molécules contre un panel de souches bactériennes.
La lactone pré-méthylènemycine C s’est révélée particulièrement prometteuse. « (Il) est actif contre une gamme de Bactéries à Gram positify compris résistant à la méthicilline Staphylocoque doré (SARM) et une souche multirésistante de Enterococcus faecium« , ont déclaré Challis et Alkhalaf à Live Science. « (Il) est 100 fois plus efficace pour tuer les bactéries résistantes aux médicaments que l’antibiotique d’origine. »
Mais peut-être plus important encore, le nouveau composé ne semble pas induire de résistance aux antibiotiques chez les souches traitées.
Une exposition répétée aux antibiotiques peut déclencher évolution des mécanismes de défense chez certaines bactériesconduisant finalement à une résistance aux médicaments qui rend les infections futures extrêmement difficiles à traiter. Au cours d’une expérience de 28 jours, E. faecium les bactéries ont été exposées à des concentrations croissantes de lactone de pré-méthylènemycine C, offrant ainsi une opportunité idéale pour le développement d’une résistance. Mais au cours de cette période, l’équipe n’a observé aucun changement dans la concentration minimale inhibitrice – la quantité de médicament nécessaire pour produire un effet visible. En bref, l’antibiotique a conservé son activité anti-infectieuse et les bactéries n’ont développé aucun mécanisme de résistance problématique.
L’élargissement de cette ligne de recherche – à la fois pour inclure davantage de souches bactériennes et pour étudier les effets des médicaments sur une période plus longue – constituera deux prochaines étapes importantes pour que l’équipe démontre le plein potentiel de la nouvelle molécule.
« C’est une très belle étude et je pense que c’est une leçon : si vous isolez de nouvelles molécules, recherchez de nouvelles activités avec ces molécules », a déclaré Stéphane Cochraneun chimiste médicinal de l’Université Queen’s de Belfast en Irlande, qui n’a pas participé aux travaux. Cependant, il a averti qu’il existe une différence significative entre un composé ayant une activité antibactérienne et un antibiotique utilisé pour traiter une maladie.
« Le grand défi consiste à traduire cela en un médicament viable – quelque chose qui persiste assez longtemps dans le corps, qui n’est pas toxique pour les humains et qui n’est pas sujet à la résistance », a-t-il déclaré.
Pour Alkhalaf et Challis, c’est exactement la direction qu’ils espèrent poursuivre. Ils collaborent désormais avec David Luptonun chimiste synthétique de l’Université Monash en Australie, pour développer une voie chimique vers la lactone pré-méthylènemycine C. Cela leur permettrait de produire la molécule à partir de zéro via la synthèse chimique, plutôt que de compter sur des microbes pour la fabriquer. À son tour, cela fournirait de plus grands volumes de composé pour des études visant à comprendre le fonctionnement de la molécule et comment elle pourrait affecter les cellules humaines.
