Dans une nouvelle étude, des scientifiques ont élevé des souris de laboratoire auxquelles il manquait des sections de leur cerveau, puis ont remplacé les tissus manquants par des cellules humaines.
L’expérience représente un pas en avant dans l’étude de l’humain organoïdes cérébraux – de minuscules modèles de cerveau humain cultivés à partir de cellules souches. À long terme, les scientifiques visent à utiliser les organoïdes pour mieux comprendre comment le cerveau se développe et comment sa structure et sa fonction changent dans le contexte de la maladie.
« C’est définitivement une avancée dans le domaine », a déclaré Dr H. Isaac Chenprofesseur agrégé de neurochirurgie à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie. Chen n’a pas été impliqué dans la présente étude mais a mené des expériences transplanter des organoïdes de cerveau humain dans la tête de rongeurs.
Les organoïdes ouvrent une fenêtre sur le développement précoce du cerveau qu’il est impossible d’observer de près chez l’homme, notamment parce qu’ils se déroulent à l’intérieur des fœtus en développement. Bien que les organoïdes soient des recréations pas parfaites de cerveaux humains grandeur natureles scientifiques pensent que les organoïdes sont des modèles utiles pour étudier le développement du cerveau, à la fois en bonne santé et en maladie.
Le modèle de la nouvelle étude « crée certainement des options assez intéressantes en termes de modélisation du développement neurologique humain et de divers types de troubles du développement neurologique », a déclaré Chen. « Si vous recherchez un modèle qui vous permette réellement d’examiner de plus grandes zones de tissu neural humain d’un point de vue cellulaire et moléculaire, je pense que ce modèle a beaucoup à offrir. »
Faire de la place aux cellules humaines
Souvent, les organoïdes cérébraux sont cultivés en dehors des organismes vivants, soit dans des plats de laboratoire, soit dans des dispositifs qui maintiennent ces « mini-cerveaux » en suspension dans une solution. Plusieurs organoïdes représentant différentes parties du cerveau, ou même le cerveau de différentes personnespeuvent également être rassemblés pour former des structures plus complexes.
Pourquoi, alors, certains scientifiques cultivent-ils des organoïdes humains à l’intérieur de souris ? L’une des raisons est qu’il existe une sauce secrète à l’intérieur des organismes vivants qui aide les organoïdes à mieux mûrir chez les animaux que dans les plats de laboratoire. Dans le corps (in vivo), il existe des signaux mystérieux qui aident à orienter le développement et l’organisation des neurones, et ces signaux manquent dans les plats de laboratoire (in vitro).
« Certains signaux présents in vivo sont vraiment importants, et nous ne savons tout simplement pas quoi ajouter in vitro », a déclaré le co-auteur de l’étude. Dr Sergiu Pașcaprofesseur de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Université de Stanford. L’équipe a démontré ce phénomène en transplantant des organoïdes chez des rats de laboratoire dans un étude publiée en 2022; les organoïdes transplantés sont devenus plus gros, ont formé de meilleures connexions et étaient plus actifs que les organoïdes cultivés dans des boîtes.
Mais la transplantation de cellules cérébrales humaines chez des rongeurs présente différents défis. La première est que le cerveau humain mûrit à un rythme plus lent que celui des rongeurs. « Même lorsqu’ils sont introduits chez un animal, une souris ou un rat, ils se développeront toujours environ 20 fois plus lentement que la souris ou le rat », a déclaré Pașca à Live Science.
Les cellules cérébrales de l’hôte se développent rapidement et forment de nouvelles connexions, tandis que les cellules humaines sont à la traîne et sont dépassées, a expliqué Pașca. Cela limite l’espace que les cellules humaines peuvent occuper. À mesure que les neurones mûrissent, ils deviennent myélinisés, ce qui signifie qu’ils acquièrent une isolation graisseuse qui les aide à communiquer plus efficacement. Les neurones des rongeurs deviennent myélinisés plus rapidement que les cellules humaines, et cette graisse crée une barrière physique que les cellules humaines ont du mal à pénétrer, a déclaré Pașca.
Dans leur étude, décrite mercredi 16 septembre dans la revue NaturePașca et ses collègues visaient à donner un coup de pouce aux neurones humains. Ils ne pouvaient pas résoudre le problème de la lenteur de la maturation des cellules humaines, mais ils pouvaient leur donner un espace supplémentaire pour se développer.
Après des années de travail, ils ont développé une souris génétiquement modifiée qui ne développe que 2 % de son cortex cérébral. La majorité de ses hippocampe – un centre de mémoire majeur dans le cerveau – est également absent. Quelques jours après la naissance de la souris, l’équipe transplante du tissu neural humain dans cet espace vacant, et environ 90 % du temps, ce tissu humain s’intègre avec succès et commence à se développer, a déclaré Pașca.
« Nous avons simplement pris environ quatre organoïdes corticaux et les avons transférés avec une seringue dans cet espace vacant », a-t-il déclaré. « C’est tout. Ils y entrent, ils greffent, et en quelques semaines, ils commencent à grandir. Et puis en quelques mois, ils ont pris la majeure partie de ce volume. »
Dans les semaines qui ont suivi la procédure de transplantation, les cellules cérébrales humaines présentes dans la tête des souris se sont développées, ont formé des connexions et ont étendu leurs projections dans le tissu sous-jacent de la souris. Le tissu humain ne s’est pas organisé en couches distinctes comme il le ferait normalement à l’intérieur de la tête humaine, mais il comprenait de nombreux types de cellules généralement observées dans le cortex cérébral humain.
L’avenir du domaine
Les chercheurs ont comparé les souris imprégnées d’organoïdes cérébraux avec des souris à qui il manquait la même quantité de tissu cérébral mais qui n’avaient pas d’organoïdes. Ils ont également comparé les deux groupes à des souris de laboratoire non modifiées.
Étonnamment peut-être, les souris dépourvues de grandes parties de leur cerveau fonctionnaient quand même assez bien. « Vous les regardez et vous ne pouvez pas vraiment le dire honnêtement », a déclaré Pașca. En y regardant de plus près, cependant, les souris présentaient de subtils déficits au niveau de leur motricité fine, mémoire de travail et la socialisation, a-t-il noté.
« De notre point de vue en tant qu’humains, une grande partie de ce que nous faisons au quotidien dépend du cortex », a noté Chen. Mais chez une souris, le cortex ne représente qu’une minorité de l’ensemble du cerveau, et diverses études ont suggéré que les animaux peuvent s’en passer, a-t-il déclaré. « Je ne pense pas que le processus de transplantation lui-même nuise de manière significative à l’animal », a-t-il ajouté.
Ce serait beaucoup plus problématique si cela se produisait chez une espèce dotée d’un cerveau plus gros et plus proche des humains sur le plan évolutif.
Dr Sergiu Pașca, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à l’Université de Stanford
À l’avenir, la possibilité de comparer ces trois groupes de souris – avec des organoïdes, sans organoïdes et non modifiés – pourrait aider les scientifiques à déterminer comment le tissu humain contribue à un résultat expérimental donné. Pașca estime que cette approche sera utile pour étudier les effets des agressions cérébrales, telles que l’hypoxie (faible taux d’oxygène) et l’exposition à des toxines ou à des médicaments dans l’utérus. De plus, la génétique des organoïdes humains pourrait être modifiée pour voir comment ces changements affectent le développement, la structure et le fonctionnement du cerveau. Cela pourrait être utile pour étudier la paralysie cérébrale ou l’autisme, a-t-il suggéré.
Chen espère que cette nouvelle approche sera utile pour étudier les aspects du développement précoce du cerveau aux niveaux moléculaire et cellulaire. Le nouveau modèle intègre un plus grand volume de tissus humains que les modèles précédents, ce qui constitue un avantage supplémentaire. Le tissu humain ne s’organise pas en couches ou en lobes comme on le verrait dans un vrai cerveau humain, a-t-il noté, mais il pense qu’il y a encore beaucoup à apprendre.
D’un point de vue éthique, Pașca a consulté des experts de Stanford et un comité d’éthique externe concernant le bien-être des animaux utilisés dans l’étude. Les études qui impliquent d’introduire du tissu cérébral humain dans des animaux soulèvent également la question de savoir si ce tissu supplémentaire pourrait conférer aux animaux de nouvelles capacités cognitives – les rendant essentiellement plus humains. Le comité d’éthique a également répondu à ces préoccupations.
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« Nous n’avons pas vu émerger de nouvelles propriétés », a noté Pașca. « Ce n’est pas surprenant car nous en sommes encore à un stade très précoce de développement. » Ils ont cultivé les organoïdes pendant seulement six mois, de sorte que les organoïdes humains étaient à peu près aussi développés que le tissu cérébral d’un fœtus de 6 mois.
Si les organoïdes mûrissaient pour ressembler davantage à des humains – développant des couches et des lobes – cela pourrait être plus préoccupant. Mais Pașca et Chen ont déclaré que ce type de développement pourrait de toute façon être difficile à recréer chez une souris.
Chen a fait valoir que la taille même du cerveau humain contribue à sa complexité et qu’il contient également des régions spécialisées qui travaillent ensemble pour exécuter différentes tâches. La tête d’une souris ne peut pas supporter la taille d’un cerveau humain et, à ce stade, les organoïdes ne développent pas la même organisation et la même spécialisation que celles que nous voyons chez les humains, a-t-il déclaré.
« Ce serait beaucoup plus problématique si cela se produisait chez une espèce dotée d’un cerveau plus grand et plus proche des humains sur le plan de l’évolution », a soutenu Pașca. Les porcs et les primates non humains, comme les singes, en seraient des exemples. Surtout en ce qui concerne la transplantation d’organoïdes humains chez des singes, « ce serait une expérience qui, à mon avis, n’est pas justifiée à ce stade », a déclaré Pașca.
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