Les MII peuvent transformer les neurones de l’intestin, déclenchant des douleurs même lorsque l’inflammation est sous contrôle

Les personnes atteintes d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MII) ressentent des douleurs intestinales qui peuvent être graves, et elles ne disparaissent pas toujours lorsque leur inflammation est maîtrisée et que leur coloscopie semble normale. Aujourd’hui, dans une nouvelle étude en laboratoire, les chercheurs ont découvert une voie de la douleur jusqu’alors inconnue qui pourrait expliquer ce phénomène.

Les résultats, publiés le 23 octobre dans la revue Immunologie scientifiqueindiquent également un moyen potentiel de bloquer cette douleur.

« L’inflammation dans l’intestin a toujours été considérée comme un incendie : les nerfs sensoriels déclenchent une alarme à cause de la fumée et de la chaleur, et lorsque le feu est éteint, l’alarme doit s’arrêter », a déclaré le co-auteur de l’étude. Dr Heng Xumédecin au neuvième hôpital populaire de Shanghai. Xu et ses collègues ont tenté d’isoler ce qui pourrait causer la douleur, même en l’absence de « feu » ou de « fumée » visible.

« Ce que nous avons découvert, c’est que le tissu lui-même change de consistance », a déclaré Xu à Live Science dans un e-mail. « Il devient raide et moins élastique, un peu comme une cicatrice, et cette raideur à elle seule continue de déclencher l’alarme même une fois l’incendie éteint. »

Dans rectocolite hémorragiquela forme la plus courante de MII, l’inflammation provoque des ulcères dans l’intestin, ainsi que des symptômes comme une diarrhée sanglante et des crampes abdominales. Plusieurs médicaments peuvent aider à calmer cette inflammation, mais cela n’élimine pas nécessairement la douleur des patients. Les chercheurs se sont demandés si les cellules immunitaires vivant dans l’intestin pouvaient contribuer à cette douleur persistante.

Ils ont zoomé sur une protéine appelée Piezo1 ; dans les cellules immunitaires, il est connu pour jouer un rôle dans l’inflammation et dans les neurones, il contribue aux signaux de douleur. L’équipe a examiné si l’activité de cette protéine changeait dans le contexte de la colite.

« Nous avons commencé avec des données de séquençage qui lisent les cellules une par une, provenant du tissu intestinal de patients atteints de colite ulcéreuse et de souris atteintes de la maladie », a déclaré Xu. « Un type de cellule s’est démarqué : une cellule immunitaire qui vit en permanence dans la paroi intestinale, plutôt que de provenir de la circulation sanguine en cas de problème. » La quantité de ces cellules était plus élevée dans les colites que dans les intestins sains, et les cellules contenaient plus de Piezo1 que les autres cellules analysées.

« Ils touchent les terminaisons nerveuses », a ajouté Xu.

Dans plusieurs expériences avec des souris de laboratoire atteintes de colite, l’équipe a utilisé une sonde pour appuyer sur le tissu intestinal et mesurer sa dureté. Cela a montré que, par rapport aux souris en bonne santé, l’intestin était plus rigide dans deux modèles de maladie : un avec une inflammation visible et un autre avec presque aucune inflammation.

Ils ont également mesuré les niveaux de douleur chez les deux groupes de souris. « Chez les souris ne présentant presque aucune inflammation intestinale visible, la douleur était toujours présente, c’est pourquoi une coloscopie peut sembler normale alors que le patient souffre », a déclaré Xu.

Ils ont ensuite examiné Piezo1 chez les deux groupes de souris. La protéine se trouve dans la membrane des cellules immunitaires, et lorsque le tissu raidi qui l’entoure est tiré ou pressé, c’est comme si on appuyait sur un bouton et qu’un canal s’ouvrait, a déclaré Xu. Cela déclenche une réaction en chaîne qui mène à la douleur, a déclaré Xu.

En effet, les ions calcium se précipitent dans la cellule via le canal et cette poussée envoie une protéine appelée NF-kB du fluide intérieur de la cellule vers son noyau – le centre de contrôle où l’ADN est stocké. Là, NF-kB se connecte à un gène, ordonnant à la cellule de fabriquer le facteur de croissance nerveuse (NGF) qui quitte ensuite la cellule immunitaire.

Ce NGF, connu pour amplifier les signaux de douleur dans le corps, interagit avec les neurones sensibles à la douleur à proximité. Ces terminaisons nerveuses se densifient et deviennent hypersensibles, ce qui rend l’activité intestinale ordinaire douloureuse, suggère l’étude.

Les chercheurs ont utilisé des produits chimiques comme interrupteurs marche-arrêt pour Piezo1 dans les cellules immunitaires, ouvrant le canal avec l’une et le fermant avec l’autre. Ce faisant, ils ont suivi les signaux de calcium et la production de NGF, et les deux ont augmenté et diminué au rythme du changement. Ce résultat suggère que l’activité Piezo1 est à la fois nécessaire à cette réponse et, à elle seule, suffisante pour la déclencher dans ces cellules, a déclaré Xu.

Le blocage de cette chaîne d’événements a aboli l’hypersensibilité à la douleur chez les deux groupes de souris. Les chercheurs ont essayé de supprimer complètement le gène Piezo1 des cellules immunitaires intestinales et ont constaté que cela éliminait la douleur. La suppression du gène n’a également posé aucun problème chez les souris en bonne santé, ont-ils noté.

L’étude était « bien contrôlée », a déclaré Hongzhen Hudirecteur scientifique du centre Mark Lebwohl pour la neuroinflammation et la sensation de l’école de médecine Icahn du mont Sinaï, qui n’a pas participé à la recherche. Les recherches futures devraient s’intéresser aux messagers chimiques qui coordonnent l’inflammation, appelés cytokines, et déterminer si la même réaction en chaîne se produit dans les cellules humaines, a-t-il déclaré dans un courrier électronique.

Les expériences sur les souris peuvent également ne pas refléter une maladie chronique à long terme chez les patients, étant donné que les souris n’ont présenté des symptômes que de manière transitoire, a déclaré Xu.

Xu et ses collègues visent maintenant à développer un médicament capable de cibler Piezo1 pour désactiver localement les douleurs intestinales sans supprimer l’ensemble du système immunitaire. Il s’agirait d’un traitement plus ciblé que les options actuelles, comme les immunosuppresseurs ou les opioïdes.

D’autres scientifiques ont exploré l’utilisation de traitements anti-NGF pour d’autres douleurs chroniques, mais pas pour la colite ulcéreuse, a noté Xu. Le blocage complet du NGF pourrait avoir des inconvénients, a-t-il déclaré, puisque le NGF aide également à maintenir les nerfs.

Des travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour traduire ces résultats en traitement. Mais pour l’instant, les travaux apportent un nouvel éclairage sur la manière dont les cellules immunitaires peuvent détecter un changement physique – tel qu’un tissu devenu raide – et le convertir en signal de douleur.

« Pour le domaine de la douleur, il s’agit d’un changement conceptuel », a déclaré Xu.

Cet article est uniquement à titre informatif et ne vise pas à offrir des conseils médicaux.