« Chaque fois que ça s’excite – boum – ça s’effondre » : comment les chiens atteints de narcolepsie ont aidé les scientifiques à comprendre ce trouble

De nombreuses personnes connaissent la mélatonine, une hormone qui aide à préparer le corps au sommeil. Mais il existe un autre produit chimique moins connu dans le cerveau, appelé orexine, qui fait pencher la balance dans l’autre sens : réveiller le corps.

En 1999, deux scientifiques ont découvert indépendamment la fonction de l’orexine et publié des articles à ce sujet. Dr Masashi Yanagisawabiologiste moléculaire et médecin aujourd’hui à l’Université de Tsukuba au Japon, a découvert l’orexine en étudiant l’interaction des récepteurs et des produits chimiques dans le cerveau. Dr Emmanuel Mignotaujourd’hui directeur du Stanford Center for Narcoleppsy, s’est concentré sur l’orexine alors qu’il étudiait des chiens narcoleptiques. (Son chihuahua, nommé Watson, souffre de narcolepsie, et il avait auparavant un autre chien atteint de cette maladie, nommé Bear.)

Cette année, le binôme de chercheurs a remporté le très convoité prix Albert Lasker pour la recherche médicale fondamentale pour cette découverte fondamentale qui a contribué à remodeler notre compréhension du sommeil. Leurs travaux ont depuis conduit au développement de médicaments contre l’insomnie et la narcolepsie.

Yanagisawa a déclaré à Live Science qu’au début de sa carrière de chercheur, il ne s’attendait pas à finir par étudier le sommeil. Mignot, quant à lui, s’est très tôt intéressé à la compréhension de la narcolepsie afin de développer de meilleurs traitements pour ce trouble neurologique. Live Science s’est entretenu avec Mignot à propos de la découverte de l’orexine et de la manière dont ce domaine pourrait progresser à l’avenir.

Nicoletta Lanese : Qu’est-ce qui vous a initialement poussé à étudier la narcolepsie ?

Dr Emmanuel Mignot : Il y avait trois choses qui m’ont attiré vers la narcolepsie : Premièrement, c’était un problème humain. On savait déjà (à l’époque) que ce n’était pas super rare. Je ne dis pas que c’est très courant, mais 1 personne pour 3 0000,03% — c’est raisonnablement courant. Et personne ne s’en souciait. Je parlais à des neurologues et ils disaient : « Oh, je n’ai jamais vu un seul cas de toute ma vie. » Alors je dirais : « Oui, bien sûr ; ils vous manquent tous. » Tel était l’état des lieux à l’époque.

Deuxièmement, il s’agissait d’un trouble du sommeil par excellence (dans lequel le sommeil lui-même est perturbé). Je pensais que si nous trouvions la cause de cette maladie, nous pourrions potentiellement découvrir quelque chose de totalement nouveau sur le sommeil – une porte d’entrée fantastique vers un mystère.

La troisième chose qui m’a poussé à y aller, c’est que c’était faisable. De nombreux problèmes ne peuvent pas être résolus.

NL : Pourquoi avez-vous commencé à travailler avec des chiens atteints de narcolepsie ?

EM : J’ai étudié les bases pharmacologiques parce que j’avais une formation en pharmacologie et en tant que psychiatre, et j’ai découvert comment ce médicament modafinil (un traitement contre la narcolepsie à base de stimulants) fonctionnait. Mais très vite, j’ai compris que je n’allais pas trouver la cause en faisant de la pharmacologie. Je vais seulement explorer ce qui est connu.

C’est à ce moment-là que j’ai commencé à tomber amoureux de la génétique, même si je n’avais pas de formation de généticien. J’ai dit : « Nous devons trouver ce gène chez les chiens. » On dirait qu’ils présentent tous les symptômes. C’était un pari énorme, et cela m’a pris 10 ans parce que j’étais définitivement… trop optimiste. Mais ça valait le prix à la fin.

NL : Et les scientifiques connaissaient déjà la narcolepsie chez le chien à cette époque ?

EM : Le gars de Stanford qui a lancé le programme de sommeil s’appelait le Dr (William) Dement. Il était étudiant diplômé à Chicago dans les années 1950, lorsque (Eugene) Aserinsky et (Nathaniel) Kleitman découvert le sommeil paradoxal. Il a eu la prévoyance de comprendre qu’il s’agissait d’une découverte importante.

(Plus tard), il a découvert que la narcolepsie était en réalité un trouble dans lequel les gens entrent en sommeil paradoxal et font des rêves très anormaux. Il est arrivé à Stanford en 1970 et la première chose qu’il a faite après ses études de médecine a été de créer une clinique pour soigner les patients atteints de narcolepsie. À cette époque, il a pris la parole lors d’une conférence de l’American Medical Association à San Francisco et a discuté de différents troubles du sommeil, dont la narcolepsie. Et puis il y avait quelqu’un dans le public qui a dit : « Oh mon Dieu, j’ai un chien atteint de ta maladie. Chaque fois qu’il s’excite – boum – il s’effondre. Et il dort tout le temps.

Ce chien avait déjà été euthanasié, mais il lui a quand même donné l’idée que ces chiens souffrent de narcolepsie – peut-être devrions-nous essayer d’en obtenir. Il s’est donc rendu chez de nombreux vétérinaires pour leur en parler, et ils ont identifié toute une série de chiens, dont le premier caniche, Moniquequi souffrait de narcolepsie. Et ils ont fondé cette petite colonie de chiens. Au départ, ils ont essayé de les reproduire, mais la plupart des cas de narcolepsie ne sont en réalité pas génétiques. Puis, en 1977, ils ont eu toute une portée de Dobermans, puis de Labradors, qui avaient une forme génétique.

Alors quand je suis arrivé, c’était en 1987. Ils avaient déjà la colonie canine. Je suis venu étudier la pharmacologie, pour essayer de trouver un meilleur traitement contre la narcolepsie. Mais je me suis tenu sur les épaules de géants.

NL : À cette époque, ce n’était pas comme si vous aviez un génome de chien complet. Cela a-t-il rendu difficile l’étude de leur génétique ?

EM : C’était fou. Quelques gènes humains avaient été isolés, ainsi que des gènes de souris, mais il s’agissait d’une poignée. Nous n’avions même pas la carte complète du génome humain. Et pendant ce temps, les chiens – sans jeu de mots – étaient dans le no man’s land. On savait très peu de choses.

Cela m’a pris 10 ans. J’ai eu des moments où certaines personnes ne croyaient pas que les chiens souffraient de narcolepsie. Il y a eu quelques moments déprimants, mais j’étais convaincu que c’était la bonne chose à faire.

NL : Lorsque vous avez finalement trouvé le récepteur de l’orexine, cela vous a-t-il surpris ? Cela me semble surprenant qu’il y ait un « interrupteur » discret dans le cerveau qui contrôle l’éveil.

EM : J’ai eu de la chance. Honnêtement, je n’en avais aucune idée. Je suis tombé amoureux de la génétique parce que ce que j’aime (en elle), c’est qu’on peut trouver quelque chose sans aucune hypothèse. Il vous suffit de le rechercher et ce que vous trouvez vous indique de quoi il s’agit. Vous n’avez aucune condition préalable pour savoir ce que vous trouverez.

J’aurais pu trouver quelque chose de beaucoup moins significatif. C’était un rêve, trouver un GPCR (récepteur couplé à la protéine G, une protéine située à l’extérieur des cellules). Pouvez-vous imaginer? Une cible de la drogue.

Ensuite, il s’est avéré immédiatement applicable aux humains. Cela aussi était une grande chance ; soyons honnêtes. J’essayais juste de trouver la cause d’une chose et d’une étape à la fois ; cela aurait pu être quelque chose de très compliqué. Cela s’est avéré simple.

Ai-je été surpris ? Non, parce que je ne m’attendais pas à l’un ou à l’autre.

NL : Vous souvenez-vous de la réception lors de la publication des premières conclusions ?

EM : Cela a eu un effet immédiat, pour plusieurs raisons. Par exemple, je voyais beaucoup de patients atteints de narcolepsie à l’époque, mais c’étaient tous des personnes âgées qui souffraient de narcolepsie depuis toujours. Beaucoup de gens me disaient : « Je pense que je l’avais depuis ma naissance, parce que je ne m’en souviens pas. » Nous ne voyions jamais d’enfants.

Mais après que la narcolepsie ait été décrite – le gène du chien – la narcolepsie est soudainement devenue beaucoup plus célèbre. Et ce qui s’est passé, c’est que les gens ont commencé à s’intéresser à la narcolepsie et nous avons commencé à voir des enfants. Chez les enfants, la situation est tellement différente. Ils gagnent un un poids énorme; c’est très brusque. C’est un peu différent de ce que l’on voit chez les adultes, où ils s’y sont adaptés.

C’était, je pense, une conséquence pratique de la découverte. Cela a vraiment mis la narcolepsie sur la carte.

La deuxième chose qui s’est produite est que toutes les sociétés pharmaceutiques ont commencé à développer des hypnotiques (somnifères), essayant de bloquer l’orexine. Ils ont développé des hypnotiques relativement rapidement et ils sont très efficaces. Ils sont probablement plus sûrs que les benzodiazépines, etc.

NL : Est-ce considéré comme plus sûr parce que les bloqueurs d’orexine reproduisent mieux le sommeil naturel ?

EM : Nous savons que l’orexine chute définitivement pendant le sommeil, donc la bloquer est certainement un moyen de récapituler cette baisse ; c’est vrai. C’est un système favorisant l’éveil, donc si vous supprimez quelque chose qui vous rend plus éveillé, c’est plus sûr que d’induire le sommeil en arrêtant le cerveau.

NL : Au fur et à mesure que vous étudiiez la narcolepsie chez l’homme, vous avez trouvé des preuves qu’une réponse auto-immune pourrait être impliquée ; il a été suggéré qu’une telle réponse pourrait nuire aux cellules qui fabriquent l’orexine dans le cerveau. Avait-on soupçonné auparavant que la maladie comportait un élément auto-immun ?

EM : Ce n’est pas quelque chose que j’ai découvert à 100%. En 1983, avant de venir étudier la narcolepsie, j’ai rencontré un gars au Japon, Yutaka Honda. (Note de l’éditeur : les recherches de Honda ont établi un lien entre la narcolepsie et le antigène leucocytaire humain (HLA) du génome, qui aide à réguler les réponses immunitaires.)

Le HLA est la façon dont le système immunitaire voit le monde. On venait de découvrir que cela était très important pour transplantationcar il est très polymorphe (prend des formes différentes) d’une personne à l’autre. Ils (le groupe de Honda) ont découvert que tous les narcoleptiques possédaient une variante génétique particulière, appelée HLA-DR2. Ce fut une surprise totale.

Quand je suis arrivé, c’était déjà connu. Mais ensuite, les gens ont vraiment regardé et essayé de voir si la maladie était auto-immune, mais ils n’ont rien trouvé – pas d’auto-anticorps, rien. Tout était négatif.

j’ai fait un étudier avec des Afro-Américainset chez les Afro-Américains, j’ai trouvé que ce marqueur DR2 n’était pas le meilleur marqueur de la narcolepsie. C’était un gène juste à côté qui s’appelait DQB1*06:02. (Note de l’éditeur : cette variante HLA est désormais reconnu comme un facteur de risque important de narcolepsieen particulier pour la narcolepsie de type 1 (qui implique un symptôme appelé cataplexie).)

Je suis très fier de cette étude parce que je pense que c’est la première fois que des gens utilisent la diversité humaine pour cartographier plus précisément un facteur génétique, qui est maintenant couramment utilisé. C’est ce qu’on appelle la cartographie transethnique.

Pays-Bas : Nouveau viennent d’être approuvés. Considérez-vous ces thérapies comme une extension de vos découvertes antérieures ?

EM : Bien sûr. J’ai été formé comme pharmacologue à l’origine, donc évidemment, je fais beaucoup d’essais cliniques. Je vois mes patients totalement transformés par ce médicament. C’est tout simplement incroyable. J’ai tellement de chance. Comment pourriez-vous obtenir une meilleure récompense que de voir vos patients totalement transformés par ce médicament ?

Cela va avoir beaucoup d’autres applications (au-delà de la narcolepsie). Certaines personnes pensent que cela sera très utile pour le TDAH ; certaines personnes pensent que cela pourrait être très utile pour les personnes déprimées somnolence excessive. Nous ne le savons pas vraiment ; il y a beaucoup de possibilités.

Une autre chose qui me passionne, c’est que j’ai quelques patients atteints (à la fois) de narcolepsie et de schizophrénie. Vous ne pouvez pas leur donner de stimulants. Si vous leur donnez du modafinil ou un autre stimulant dopaminergique (pour la narcolepsie), ils ont encore plus d’hallucinations. Souvent, ils sont endormis par leurs médicaments, et nous ne parvenons pas à rendre les gens plus motivés et plus actifs. Ces médicaments (activant l’orexine) semblent avoir des effets qui vont au-delà du simple réveil. Ils semblent augmenter la motivation.

Vous ne le savez pas avant d’avoir essayé, mais je suis sûr que cela aura d’autres applications.

Cette interview a été condensée et légèrement éditée pour plus de clarté. Il est uniquement à titre informatif et ne vise pas à offrir un avis médical.

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