Un nouveau médicament pourrait prévenir les complications du diabète non résolues par le contrôle de la glycémie, selon une étude

Un composé médicamenteux expérimental pourrait prévenir et traiter certaines complications du diabète, telles qu’une mauvaise cicatrisation des plaies et une inflammation généralisée. Et cela fonctionne quel que soit le contrôle de la glycémie, suggère une nouvelle étude menée sur des souris et des cellules humaines.

La pierre angulaire des soins du diabète est de contrôler la glycémie grâce à un régime alimentaire et à l’exercice physique, en maintenant un poids santé et en injectant l’hormone insuline pour aider à éliminer le glucose de la circulation sanguine. Mais tout en maintenant la glycémie dans une fourchette cible réduit le risque de complications du diabète va émerger, cela n’élimine pas le risque.

« Les complications du diabète – qui sont en réalité les problèmes qui rendent les gens malades, qui réduisent leur espérance de vie et qui les rendent simplement malades – ne sont que partiellement atténuées par un contrôle strict de la glycémie », a déclaré le co-auteur de l’étude. Dr Ann Marie Schmidtprofesseur de médecine à la NYU Grossman School of Medicine et directeur du programme de recherche sur le diabète à NYU Langone Health.

Cela soulève des questions sur ce que pourraient être les autres facteurs de complications du diabète et s’ils peuvent être traités.

Pendant des décennies, Schmidt et ses collègues ont cherché à répondre à ces questions et leurs efforts ont conduit au développement d’un nouveau médicament expérimental. Dans leur dernier ouvrage, publié en octobre dans la revue Biologie chimique cellulairel’équipe a testé les effets du médicament sur des souris de laboratoire et des cellules humaines.

Les résultats montrent qu’un tel médicament a un « grand potentiel » pour limiter ou prévenir plusieurs complications du diabète, Timothy Perkinsprofesseur adjoint de pathologie à l’Université de Pittsburgh, a écrit dans un commentaire sur l’étude.

Bloquer les complications à la source

Le nouveau composé médicamenteux vise une protéine appelée RAGE, qui interagit avec une deuxième protéine appelée DIAPH1. Schmidt et ses collègues a décrit RAGE pour la première fois dans les années 1990constatant qu’il joue un rôle dans les complications vasculaires du diabète, telles que maladie cardiaque.

La protéine RAGE se trouve dans de nombreux types de cellules, notamment les cellules immunitaires et les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins. Il traverse la membrane cellulaire, une extrémité interagissant avec des substances situées à l’extérieur de la cellule et l’autre relayant des signaux à l’intérieur de la cellule. La partie externe de la protéine interagit avec les produits finaux de glycation avancée (AGE) – des protéines auxquelles sont collés des sucres.

« Une fois qu’ils sont coincés là-bas, ils ont un gain de fonction qui leur permet de perturber et d’endommager les cellules endothéliales, les cellules qui tapissent tous les vaisseaux sanguins de notre corps », a déclaré Schmidt à Live Science. On sait que les AGE s’accumulent dans l’organisme avec le vieillissement normal et que, dans le contexte de certaines maladies chroniques, dont le diabète, ils s’accumulent plus rapidement que d’habitude.

RAGE, qui signifie « récepteur des AGE », est activé par cette accumulation de protéines enrobées de sucre, ce qui déclenche des changements nocifs à l’intérieur de la cellule, notamment des processus qui accélèrent l’inflammation. Il s’avère que ces changements reposent sur l’interaction de RAGE avec une deuxième protéine à l’intérieur de la cellule : DIAPH1. (L’équipe avait j’ai déjà essayé d’empêcher les AGE de se brancher dans RAGE, mais n’a pas trouvé de succès avec cette approche.)

Avec les conseils du co-auteur Alexandre Shekhtmanbiologiste structural à l’Université d’État de New York à Albany, les chercheurs ont examiné de plus près l’interaction de RAGE et DIAPH1. Ils ont construit un modèle détaillé de la manière dont les deux protéines interagissent en présence d’AGE et ont également étudié les conséquences cellulaires en aval de cet échange.

Ils ont montré qu’au départ, DIAPH1 démarre avec un frein cellulaire activé qui retient son activité, mais qu’après avoir interagi avec RAGE, ces freins sont arrachés. Toutes les conséquences de cette situation ne sont pas encore comprises, a noté Schmidt, mais d’après ce que nous savons, cela « semble avoir des conséquences pathologiques ».

Schmidt, Shekhtman et leur équipe avaient précédemment recherché des molécules susceptibles de bloquer l’interaction de RAGE et DIAPH1. Parmi 58 000 moléculesl’équipe s’est concentrée sur un produit qui semblait prometteur et a découvert lors d’expériences initiales sur des souris qu’il réduisait les complications du diabète. comme les maladies rénales et l’ischémie cardiaque. Un analogue de cette molécule originale a été utilisé pour la nouvelle étude, car les tests suggèrent qu’elle présente un meilleur profil de sécurité.

Dans les cellules de patients atteints de diabète de type 1, le composé médicamenteux a bloqué l’interaction entre RAGE et DIAPH1 et a ensuite réduit les signaux inflammatoires. Chez des souris de laboratoire atteintes de diabète, l’application topique du composé sur les plaies des souris a contribué à la fois à atténuer l’inflammation et à accélérer la guérison. Les chercheurs ont également montré que le médicament pouvait réduire l’inflammation chez les souris allergiques lorsqu’il était administré par voie orale, mais ils n’ont pas testé cette administration orale chez les souris diabétiques.

Pour l’avenir, il sera important d’étudier RAGE dans de nombreux types de cellules, car il fait probablement des choses différentes selon les types de cellules, a noté Perkins dans son commentaire.

Beaucoup plus de travail est nécessaire avant que le médicament puisse être testé sur des humains, y compris davantage de tests sur des animaux de laboratoire, a souligné Schmidt. Mais elle a suggéré que, si le médicament parvient à être approuvé, il serait préférable que les patients commencent à l’utiliser peu de temps après avoir reçu un diagnostic de diabète. Idéalement, la thérapie RAGE devrait être associée à un contrôle strict de la glycémie, avant que l’effet boule de neige de l’accumulation d’AGE puisse commencer, a-t-elle déclaré. Vous voudriez « atténuer cette spirale consistant à créer constamment plus d’AGE », a-t-elle déclaré.

Au-delà du diabète, RAGE est également connu pour contribuer aux maladies inflammatoires des poumons, telles que l’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), a noté Perkins. Il a suggéré qu’il pourrait s’agir de contextes supplémentaires dans lesquels des médicaments qui perturbent l’interaction RAGE-DIAPH1 pourraient être utiles.