Les scientifiques ont créé une méga-base de données révélant comment un demi-million de mutations différentes de l’ADN génèrent des erreurs dans les protéines chez l’homme. Les chercheurs espèrent que la base de données sera utilisée pour développer de nouveaux médicaments personnalisés qui inverseront directement les effets des mutations.
Le génome humain contient des instructions pour au moins 20 000 protéinesqui sont essentiels pour presque tous les processus physiologiques. Chaque élément constitutif d’une protéine – appelé acide aminé – est la clé de sa fonction et, par conséquent, l’échange des acides aminés peut essentiellement briser une protéine. Mutations « faux-sens » — changements dans un ADN séquence qui échange un acide aminé contre un autre – dans près de 5 000 protéines humaines sont connus pour causer des maladies génétiques, telles que La maladie de Huntington et fibrose kystique.
Cependant, dans de nombreux cas, on ne sait pas exactement comment ces mutations affectent la structure et la fonction des protéines et provoquent ainsi des maladies. Sans cette compréhension, il est difficile de développer des traitements ciblés contre les troubles génétiques sans altérer le génome lui-même, selon les auteurs d’une nouvelle étude publiée le 8 janvier dans la revue Nature.
« En fonction de ce qui arrive à la protéine, si vous deviez concevoir un médicament pour tenter de guérir la maladie, l’approche serait alors complètement différente en fonction de la mutation individuelle que vous envisagez », Antoni Beltránauteur principal de l’étude et chercheur postdoctoral au Centre de régulation génomique en Espagne, a déclaré à Live Science.
Pour résoudre ce problème, Beltran et ses collègues ont créé une énorme base de données qui répertorie l’effet de plus de 500 000 mutations faux-sens sur la stabilité de 522 « domaines » protéiques, c’est-à-dire les régions des protéines qui sont essentielles à leur fonction. Ils appellent la base de données un « domainome » humain et ils l’ont construite en déclenchant systématiquement des mutations dans les protéines en laboratoire. Ils ont ensuite transféré les mutants dans des cellules de levure et surveillé les effets.
Dans la nouvelle étude, l’équipe s’est concentrée en particulier sur 621 mutations faux-sens de la base de données déjà connues pour provoquer des maladies chez l’homme. Ils ont constaté que 60 % de ces mutations rendaient les protéines affectées moins stables. Les protéines instables sont plus susceptible de mal se plier ou de se dénaturer; comme l’origami, les protéines doivent être pliées d’une manière particulière pour atteindre leur forme prévue. Les protéines mal repliées peuvent s’accumuler dans les cellules, provoquant potentiellement des dommages, ou simplement être dégradé par le corps, laissant les cellules incapables de fonctionner.
Par exemple, la forme héréditaire de cataracte, une maladie oculaire qui obscurcit le cristallin. œil — est déclenché par des mutations dans les gènes de bêta-cristalline protéines, qui maintiennent normalement la transparence du cristallin. Dans la nouvelle étude, Beltran et ses collègues ont découvert que 72 % de ces mutations déstabilisent les protéines cristallines, augmentant ainsi les risques qu’elles se regroupent et forment des zones troubles dans le cristallin.
Plutôt que de provoquer une instabilité, certaines mutations faux-sens ont entraîné différents changements dans les protéines. Par exemple, certaines des mutations à l’origine Syndrome de Rettun trouble neurodéveloppemental rare, prévient une protéine spécifique de la liaison à l’ADN. Ce processus permettrait normalement à la protéine d’activer et de désactiver les gènes dans le cerveaumais dans le syndrome, cela tourne mal.
Bien qu’il s’agisse de la première et de la plus grande base de données de ce type, elle ne couvre jusqu’à présent que 2,5 % des protéines humaines connues. Des travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour l’élargir, a reconnu Beltran. Des recherches supplémentaires seront également nécessaires pour déterminer si les effets observés dans les domaines isolés se manifestent également dans les protéines de taille réelle.
L’objectif ultime de l’équipe est de créer une base de données utile pour prédire l’effet de toute mutation sur la stabilité des protéines, a déclaré Beltran. Un tel outil pourrait théoriquement permettre aux scientifiques de développer de meilleurs médicaments contre les maladies génétiques, ciblant les défauts des protéines à l’origine de ces maladies.
